提供氧化稳定眼用组合物的方法技术

本发明专利技术涉及提高眼用相容性溶液稳定性的方法，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用化合物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在处理、高压灭菌、包装、运输或存储期间提供显示氧化稳定性的眼用组合物的方法。
技术介绍
局部施用于眼睛的治疗药物通常调制为液体或凝胶形式，并且必须保持无菌至施用时。因此，眼用治疗药物需要不方便并且昂贵的无菌包装或热灭菌。不幸的是，许多治疗药物并不是氧化稳定性，尤其在高温的情况下。EDTA已经用于在高压灭菌期间提高一些治疗药物的稳定性。然而，仍存在对使易于氧化降解的不稳定治疗药物稳定化的方法的需要。
技术实现思路
本专利技术涉及一种方法，该方法包含从眼用相容性溶液中去除至少约80％的氧，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用组合物。本专利技术包含、组成自和基本组成自下述步骤稳定至少一种氧化不稳定眼用化合物，该化合物溶于眼用相容性溶液，所述稳定是通过从所述眼用相容性溶液中去除至少约80％氧实现的，该溶液包含至少一种氧化不稳定眼用化合物。在一些具体实施方案中，至少约90％的所述氧被去除。在一些具体实施方案中，至少约95％的所述氧被去除，以及在一些其它具体实施方案中，至少约99％的所述氧被去除。如此处所使用的，氧化不稳定眼用化合物(“OUOC”)是当与至少一种氧化催化剂在溶液中高压灭菌时，其显示大于10％的降解，但当不与所述至少一种氧化催化剂在溶液中高压灭菌时，显示低于10％的降解的任何治疗药物。通过形成3ml含有25ppm的待评估治疗药物的成包装溶液，将溶液与或不与氧化催化剂(100ppm Cu2O和100ppm FeSO4)暴露于高压灭菌条件(120℃持续20分钟)来测定氧化不稳定性。OUOC的实例包括氧化不稳定的药用和营养化合物。在一个具体实验方案中，OUOC包括至少一种药用活性胺。在一个具体实施方案中至少一种OUOC包含至少一种叔环胺。在其它具体实施方案中，该至少一种OUOC包含至少一种治疗药物，其选自acycylovir、肾上腺酮、氨基己酸、阿莫西林、胺氧曲芬(amotriphene)、阿莫卡因、阿莫地喹、安他唑啉、atrophine、倍他洛尔、布比卡因、卡巴胆碱、卡替洛尔、氯霉素(chlorampenicol)、氯四环素、corynathine、cromalyn钠、环喷托酯、地美溴铵(demecarium)、地塞米松、双氯非那胺、地布托林、双氯芬酸(diclophenac)、地匹福林、麻黄素、红霉素、乙胺丁醇、尤卡托品、氟米龙、庆大霉素、短杆菌肽、后马托品、吲哚美辛、酮替芬、左洛啡烷、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、利多卡因、利诺卡因、洛美沙星、甲羟松、甲哌卡因、醋甲唑胺、萘甲唑林、那他霉素、那他霉素、新霉素、去甲肾上腺素、氧氟沙星、奥布卡因、羟甲唑啉、非尼拉敏、苯福林、毒扁豆碱、匹鲁卡品、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、美吡拉敏、东莨菪碱、索比尼尔、磺胺醋酰、他莫昔芬、丁卡因、四环素、tetrahydozoline、噻吗洛尔、三氟尿苷、托吡卡胺、阿糖腺苷以及它们的盐和混合物。营养化合物的实例包括维生素和补充剂，例如维生素A、D、E、黄体素、玉米黄素、硫辛酸、黄酮类化合物，眼用相容性脂肪酸，例如ω3和ω6脂肪酸，它们的组合，与药用化合物的组合等。在其它实施方案中，OUOC包括至少一种治疗药物，其选自酮替芬富马酸盐、去甲酮替芬富马酸盐、11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基(piperidinylidene))-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)、olapatadine以及它们的混合物。在其它具体实施方案中，OUOC包含至少一种治疗药物，其选自酮替芬富马酸盐、11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂-3-羧醛(CA S# 147084-10-4)以及它们的混合物。本专利技术的眼用相容性溶液中OUOC的浓度可以从约10ppm至约100,000ppm，在一些具体实施方案中从约10至约10,000ppm，在一些具体实施方案中从约10至约1,000ppm，以及在一些具体实施方案中从约10至约500ppm。本专利技术的方法包括从包含至少一种OUOC的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧，在一些具体实施方案中，所去除氧的量至少约90％，至少约95％，甚至至少约99％。在热灭菌例如高压灭菌之前，进行氧去除。例如，氧去除可以在OUOC加于眼用相容性溶液之前或之后进行。如果在OUOC加于眼用相容性溶液之前进行氧去除，该溶液应当保存于在混合和高压灭菌期间足以阻止氧被引入该眼用相容性溶液的条件下。去除氧可以通过很多方法，包括喷射、交替冰冻和融化循环、真空去除、真空去除与搅拌结合以及它们的组合等。当使用喷射时，使用至少一种能够代替氧的情性气体在适合去除期望量的氧条件下，鼓泡通过眼用相容性溶液。合适的惰性气体包括氮气、氩气、氦气以及它们的组合等。合适的喷射条件包括至少约1L，约1L至约6L；以及约1至约4L的眼用相容性溶液的体积。在一些具体实施方案中，期望的体积是约2L。基于所选择的体积和期望的喷射时间，选择惰性气体的流速。因此，例如，更高的体积可以要求更高的惰性气体流速、喷射时间或二者的结合。合适的惰性气体流速包括从10至约1000标准立方厘米每分钟(SCCM)。在一些实施方案中，期望约370SCCM的惰性气体流速。基于上述的其它条件，喷射条件可以变化。合适的喷射时间包括至少约5分钟，从约5分钟至24小时，从约5分钟至12小时；以及在一些实施方案中至少约8小时。任意温度均可用于喷射，只要在选定的温度下眼用相容性溶液保持液态并且OUOC在眼用相容性溶液中可溶。约0至约40℃的温度可用于一些具体实施方案。作为选择，通过冰冻融化除气可去除氧。合适的冰冻融化除气压力包括低于约660mmHg的压力。对于除气室温下的水溶液，希望660至760mmHg的压力。轻度的搅拌或超声处理会增加该方法的效率。当应用喷射时，本方法也可包括可以通过任意已知方法提供的搅拌，例如，但不限于，超声、搅拌、旋转、摇动以及它们的组合等。冰冻融化除气包括将眼用相容性溶液冰冻形成固体，然后解冻固体。该过程可以重复。作为选择，眼用相容性溶液可以在低于它的气压下暴露于除气条件。例如，如果在特定压力下眼用相容性溶液的沸点是20℃，在将系统抽气至期望压力之前，将溶液冷却至低于约20℃。当置于真空下时，从眼用相容性溶液去除所有的溶解气体，而很少或无其它成分(溶剂或溶质)受到置换。一旦气泡停止从眼用相容性溶液排出，将系统置于惰性气体(例如氮气或氩气)的正压下，并使之温热至环境温度。上述的排气循环可以重复一次或多次，取决于眼用相容性溶液对氧化降解的敏感性，更易于降解的溶液要经受更多的循环。眼用相容性溶液可从任意合适的眼用相容性载体来形成。合适的载体包括水、盐水溶液、矿物油、凡士林油，水溶性溶剂，例如C15-20醇、C15-20酰胺、用两性离子取代的C15-20醇、包含0.5-5％重量羟基乙基纤维素的植物油或矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、眼科使用的聚乙烯吡咯烷酮和其它无毒水溶性聚合物，例如，如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖和硬葡聚糖、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸)的盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然产物，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，包括从包含至少一种氧化不稳定眼用化合物的眼用相容性溶液中去除至少８０％的氧。

【技术特征摘要】
US 2005-9-30 11/2413131.一种方法，包括从包含至少一种氧化不稳定眼用化合物的眼用相容性溶液中去除至少80％的氧。2.权利要求1的方法，其中至少90％的所述氧受到去除。3.权利要求1的方法，其中至少95％的所述氧受到去除。4.权利要求1的方法，其中至少99％的所述氧受到去除。5.权利要求1的方法，其中所述去除步骤是通过选自喷射、交替冰冻融化循环、真空去除、真空去除结合搅动和它们的组合的方法实现的。6.权利要求5的方法，其中通过超声、搅拌、滚动、摇动和它们的组合来提供搅动。7.权利要求5的方法，其中通过喷射来实现所述的去除步骤。8.权利要求7的方法，其中通过使用能够置换...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿利，S马哈德文，
申请(专利权)人：庄臣及庄臣视力保护公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]