用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法技术

本发明专利技术公开了眼用组合物及制备此种组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
用于眼的局部治疗剂 一般以液体或凝胶形式制备，且在施用前 必须保持无菌。因此，眼治疗剂或者是无菌包装的一一这种包装很繁瑣 且价格昂贵；或者经加热灭菌。遗憾的是，很多治疗剂不是氧化稳定的， 尤其是在较高的温度时。图2 ，CAS # 87912-00-3,聚合内酰胺例如聚乙烯吡咯烷酮，聚氨基羧酸例如二亚乙 基三胺五乙酸以及三亚乙基三胺五乙酸，聚合胺例如聚丙烯胺、冠醚例 如18-冠-6、 21-冠-7和24-冠-8,纤维素及其衍生物，以及N,N,N，,N，,N", N"-六(2-p比啶基)-l,3,5-三(氨甲基)苯，和特定的大环类配体例如冠醚，具 结酉己体和索烃类酉己体(catenand)(见David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542 and Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6， pgs. 1027-1034 )。优选的稳定剂是聚 氨基羧酸，诸如二亚乙基三胺五乙酸和三亚乙基三胺五乙酸。尤其优选 的稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸("DTPA"),或DTPA的盐，诸如 CaNa3DTPA、 ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。术语"有效量，，指抑制药物成 分的氧化降解所需的稳定剂的量。在大多数情况下，存在于眼用组合物 中的金属与螯合剂的摩尔比例优选地为1:1,更优选地为约1摩尔金属 对大于约1摩尔螯合剂组合物，最优选地为约1摩尔金属对大于或等于 约2摩尔螯合剂组合物。就浓度限度而言，所述稳定剂优选地具有在眼 用组合物中的浓度为从约2.5微摩/升至约5000微摩/升，更优选地为从 约20微摩/升至约1000微摩/升，更优选地为从约100微摩/升至约1000 微摩/升，最优选地为从约100微摩/升至约500微摩/升。除了所述氧化不稳定药物成分和稳定剂外，所述眼用组合物包含适当的眼用载体。适当的载体包括抗氧化剂(自由基清除剂)、润滑 剂、抗菌剂、增溶剂、表面活性剂、緩冲剂、张力调节剂、螯合剂、防 腐剂、湿润剂、增稠剂、水、盐溶液、液态石蜡、石蜡凝胶、水溶性溶 剂例如(:15-20醇类、d5-20酰胺、两性离子取代的d5-20醇类、植物油或液态石蜡(含有0.5wt.y。-5wt.o/()羟乙基纤维素)、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它眼用的无毒水溶性聚合物例如纤维素衍生 物(例如曱基纤维素)、羧甲基纤维素的碱金属盐、鞋甲基纤维素、鞋 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、壳聚糖和小核菌葡萄聚 糖、丙烯酸酯或异丁烯酸酯，例如聚合(丙烯酸)的盐或丙烯酸乙酯、 聚丙烯酰胺、天然产物例如明胶、藻朊酸盐、果胶、西黄蓍胶、卡拉雅 胶、黄单胞菌胶、角叉胶、琼脂和阿拉伯胶、淀粉衍生物例如淀粉醋酸盐和羟丙基淀4分，及其它合成产物，例如聚羟体(poloxamers)例如泊 洛沙姆F127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基曱基醚、聚氧化乙 烯，优选的交联的聚合(丙烯酸)例如中性聚羧乙烯，或者这些聚合物 的混合物。优选的载体为水、纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤 维素的碱金属盐、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙纤维素、中性聚羧乙烯，或者它们的混合物。所述载体的浓度是例 如其活性成分组合物等等的0.1 ~ 100,000倍。当所述眼用组合物是滴眼 剂时，优选的载体包括水、pH緩冲盐溶液、它们的混合物等等。所述 优选载体是含有盐的水盐溶液，其含有的盐包括但不限于氯化钠、硼砂、 磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氬钠、或同样的相应的钾盐。这些成分通常 结合形成包括酸及其共轭碱的緩沖溶液，这样加入酸或者碱仅使得pH 值产生相对小的变化。所述緩沖溶液又可包括2-(N-吗啉代)乙磺酸 (MES)、氬氧化钠、2,2-二(羟曱基)-2,2，,2"-次氮基三乙醇、n-三(羟甲 基)甲基-2-氨基乙磺酸、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸、 醋酸钠、乙二胺四乙酸等等和它们的混合物。最优选地，所述载体是硼 酸盐緩冲盐水溶液或磷酸盐緩沖盐水溶液。本专利技术进一步包括含有氧化不稳定药物成分和有效量的稳定 剂的眼用组合物。氧化不稳定的药物成分、有效量和稳定剂这些术语全 部具有其上文所述的含义和优选的范围。如本文所述的"氧化不稳定赋形剂"指在氧和特定的过渡金属 存在时能降解的眼用组合物的成分。不稳定赋形剂的实例包括但不限于收敛剂、湿润剂、润滑剂、高渗透性试剂、油状的试剂、张力剂、拟粘膜剂等等。特别地，不稳定赋形剂的实例包括但不限于纤维素衍生 物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、透明质酸、甲基纤维 素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇(propylene glyxol )、聚乙烯醇、聚维酮羊毛脂、液状石蜡、石蜡、凡士 林、白软膏、白凡士林、白蜡、黄蜡。术语"稳定剂"和"有效量，，具 有其上文所述的含义和优选的范围。本专利技术还进一步包括含有氧化不稳定赋形剂和有效量的稳定 剂的眼用组合物。术语"氧化不稳定赋形剂"、"稳定剂"和"有效量" 具有其上文所述的含义和优选的范围。本专利技术还进 一 步包括用于含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合 物的容器，其中所述容器包含有效量的稳定剂(用可聚合基团功能化) 和至少一种类型的可聚合单体的聚合产物。术语氧化不稳定赋形剂、有 效量、稳定剂、可聚合基团和可聚合单体全部具有其上文所述的含义和 优选的范围。[21本专利技术的组合物和方法具有很多优点。首先，已知酮替芬是一 种氧化不稳定药物成分。含有富马酸酮替芬的组合物是已知的。这些组 合物含有EDTA且这些组合物的pH值为约5.5。这些EDTA溶液使所述 富马酸酮替芬对抗氧化降解而稳定，这些溶液的pH值低于眼部知觉的 阈值， 一些^:用该溶液的患者将可能由于该溶液的低pH值而感觉不适。 见Tang, I., Wong, D.M., Yee, D.J. and Hams, M.G. 1996 The pH of multi-purpose soft contact lens solutions. Optom. Vis. Sci. 73:746-749. Adler, F.H. 1959 Physiology of the Eye.第三片反.p.40. Brawner, L.W. and Jessop, D.G. 1962. A review of contact lens solutions. Contacto 6:49-51 。 已 经发现本专利技术的稳定剂将在更高的pH值下减少富马酸酮替芬(其溶液 含有EDTA)的降解。本专利技术的眼用组合物的pH值优选地在约6.6与约 7.2之间，更优选i也在约6.8和约7.0之间。[22第二，已经表明含有DTPA的富马酸酮替芬溶液的储存期要长 于含有EDTA或PAA的富马酸酮替芬溶液的储存期。第三，已知加热能 提高很多药物成分的降解速率。已经表明本专利技术的稳定剂可用于减少与 较高温度相关的降解，例如灭菌温度。[23为说明本专利技术，包括下列实施例。这些实施例不限制本专利技术。它们仅意味提出实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括将有效量的稳定剂加入到所述眼用组合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S马哈德文，F莫洛克，
申请(专利权)人：庄臣及庄臣视力保护公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]