一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉（Ｕｇｉ）反应合成取代氨基羧酸的方法。主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。本发明专利技术的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ｕｇｉ反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明专利技术合成工艺如右式，上述工艺中，Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］为Ｃ１～Ｃ２０的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为ＴＦＡ∶Ｈ↓［２］Ｏ＝１∶５到ＴＦＡ∶Ｈ↓［２］Ｏ＝１００∶０；反应温度为室温到溶剂回流温度。

【技术实现步骤摘要】

:本专利技术涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉(Ugi)反应合成取代氨基羧酸的方法。Ugi反应是一个较为有用的合成氨基酸及肽类化合物的方法，当利用Ugi反应合成取代氨基羧酸时，需要将末端酰胺水解成羧酸，由于多个酰胺基团的存在，同时许多既知的水解条件比较苛刻，有时很难选择性的得到相应的羧酸。另外，许多异腈也并不是商业化可得的原料。因此，需要开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺1，然后又易于水解的方法。本专利技术的目的是提供一种简易的取代氨基羧酸的合成方法，主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。开发一种利用商业化可得的异腈，合成相应的酰胺，通过简单水解方法高收率的得到取代氨基羧酸的方法。本专利技术的技术方案采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本专利技术合成工艺如下
技术介绍
:R-COOH + R1-NH2 + R2-CHO + R3-NC
技术实现思路
-上述工艺中，R， R^W为C1 C20的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为TFA:H20-1 : 5至ljTFA:H20100 : 0;优选TFA:H20 = 1 : 3到TFA:H20=4 : 1，反应温度为室温到溶剂回流温度。本专利技术的有益效果本专利技术反应工艺选择合理，其采用了商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本专利技术避免了文献既知方法剧烈水解条件造成的收率低，产品不易纯化等缺点。可广泛用于较为复杂取代氨基酸的制备。具体实施例方式实施例11叔丁基保护的二肽的制备在100 ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100 ml)，然后加入4-乙腈基苯甲醛(1 g, 7.63 mmol),将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于1(TC缓慢加入3-甲基苄胺(0.925 g, 7.63隨ol)保持反应温度不高于l(TC。投料完毕，溶液变成黄色，在1(TC搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入2-氟，5-甲基苯甲酸(1.18 g， 7.63 mmol)和叔丁基异氰(0.641 g， 7.63咖ol)，保持反应温度不高于1(TC，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品1(3. 32 g， 7.04 mmol)，收率92. 27%。JH NMR (CDC13， 400 MHz):S 7.506-7.417 (dd, 4 H), 7.099-7.085 (d ,1 H),6.992-6.954 (t， 2 H), 6.921-6.891 (t， 2 H),6.652-6.634 (d ,1 H), 6.551 (s, 1 H)， 6.161(s, 1 H)， 5.490 (s, 1 H)，4.559-4.519 (dd ，1 H) ,4.342-4.303 (d ,1 H)， 2.187 (s, 3 H),2.122 (s，3H)， 1.285 (s，9H)2末段羧酸的制备在50 ml的干燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(4 ml)，水(16 ml),然后在室温加入化合物l (1 g, 2. 12mrao1)，投料完毕，反应液升到60T搅拌24小时。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干得到产品化合物3 (0.55 g， 1.31 mraol),收率61.95 %。!H NMR (DMSO, 400 MHz):S 13.070 (s, 1 H)， 7.746-7.726 (d ,2 H), 7.510-7.489 (d,2 H), 7.263 (M, 1 H), 7.179-7.106 (q ,2 H)， 7.049-7.030 (d， 1 H)， 6.961-6.942 (d， 1 H):6.874-6.855 (d, 1 H), 6.770 (s ,1 H), 5.433 (s ，1 H)， 4.453 (d ，1 H)， 4.356 (d ，1 H),2.245 (s，3H), 2.128 (s, 3 H)实施例21叔丁基保护的二肽的制备在IOO ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100 ml)，然后加入4-乙腈基苯甲醛(1 g, 7.63 mmol),将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10。C缓慢加入3-甲基苄胺(0.925 g, 7.63mmol)保持反应温度不高于l(TC。投料完毕，溶液变成黄色，在10。C搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入2-氟，5-甲基苯甲酸(l. 18 g， 7.63 mmol)和叔丁基异氰(0.641 g， 7.63 mraol)，保持反应温度不高于1(TC，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时。直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减压旋干。蒸除溶剂后得到产品l (3. 32 g, 7. 04 ramol)，收率92. 27%。NMR (CDC13,400 MHz):S 7.506-7.417 (dd, 4 H)， 7.099-7.085 (d ,1 H),6.992-6.954 (t， 2 H), 6.921-6.891 (t， 2 H),6.652-6.634 (d ,1 H)， 6.551 (s, 1 H)， 6.161(s, 1 H)， 5.490 (s, 1 H),4.559-4.519 (dd ,1 H) ,4.342-4.303 (d ，1 H), 2.187 (s, 3 H)， 2.122 (s, 3H), 1.285 (s,9H)2末段羧酸的制备在50 ml的千燥的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(10 ml),水(10 ml),然后在 室温加入化合物l (1 g> 2.12 mmol),投料完毕，反应液升到60T搅拌24小时。 直到TLC (石油醚/乙酸乙酯=5: 1)检测起始原料消失，反应完成。将反应液减 压旋干得到产品化合物3 (0.82 g， 1.97 mmol)收率92. 92%。 !H NMR (DMSO, 400 MHz):S 13.070 (s， 1 H), 7.746-7.726 (d ,2 H), 7.510-7.489 (d， 2 H), 7.263 (M, 1 H), 7.179-7.106 (q ,2 H)， 7.049-7.030 (d, 1 H), 6.961-6.942 (d, 1 H): 6.874-6.855 (d， 1 H), 6.770 (s ,1 H), 5.433 (s ,1 H), 4.453 (d ，1 H), 4.356 (d ,1 H), 2.245 (s, 3H)， 2.128 (s, 3 H)1叔丁基保护的二肽的制备在IOO ml的干燥的圆底烧瓶中加入无水甲醇(100 ml)，然后加入4-乙腈基 苯甲醛(1 g， 7.63咖ol),将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于1(TC 缓慢加入3-甲基苄胺(0.925 g, 7.63咖ol)保持反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是采用叔丁异腈为原料，通过乌吉反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，反应式如下：　Ｒ－ＣＯＯＨ＋Ｒ↑［１］－ＮＨ↓［２］＋Ｒ↑［２］－ＣＨＯ＋ ＣＮ＊＊＊　式中：Ｒ、Ｒ１和Ｒ２为Ｃ１～Ｃ２０的烷基或芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曙辉，高兴柱，李革，马汝建，彭宪，施一峰，许金峰，张科，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]