光学活性的1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了式４代表的光学活性的１－（氟－、三氟甲基－或三氟甲氧基－取代的苯基）烷基胺Ｎ－单烷基衍生物，它通过包括下述步骤的方法制备：（ａ）在碱存在下，将式１代表的光学活性的仲胺与烷化剂Ｒ↑［２］－Ｘ反应，从而将仲胺转化成式３代表的光学活性的叔胺；和（ｂ）对叔胺进行氢解，从而生成正单烷基衍生物，其中Ｒ代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，ｎ代表１～５的整数，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地代表具有１～６个碳原子的烷基，Ｍｅ代表甲基，Ａｒ代表苯基或１－或２－萘基，［＊］↑代表手性碳，且Ｘ代表离去基团。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(a)光学活性的1-(氟-、三氟甲基-、或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物，它们是重要的药物和农用化学品的中间体，(b)制备这些衍生物的方法，和(c)由该方法得到的中间体。
技术介绍
在上述的N-单烷基衍生物中，只有光学活性的1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙胺N-单甲基记载在国际公布WO 01/25219和国际公布WO02/32867中，前者与美国专利申请公布2003/0028021 A1相对应。实际上，WO 01/25219或美国专利申请公布2003/0028021 A1公开了一种通过使用苹果酸光学拆分1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙胺N-单甲基的外消旋混合物来制备光学活性的1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙胺N-单甲基的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备光学活性的1-(氟-、三氟甲基-、或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法。本专利技术的另一目的是提供属于这种N-单烷基衍生物的新型化合物。本专利技术的另一目的是提供新型的化合物，它们是在该方法中得到的中间体。根据本专利技术，提供了一种制备式4代表的光学活性的1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法。该方法包括下述步骤(a)在碱存在下，将式1代表的光学活性的仲胺与式2代表的烷基化剂反应，从而将仲胺转化成式3代表的光学活性的叔胺；和(b)对叔胺进行氢解从而制备出N-单烷基衍生物， 其中R代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，n代表1～5的整数，R1代表具有1～6个碳原子的烷基，Me代表甲基，Ar代表苯基或1-或2-萘基，且*代表手性碳，R2-X其中R2代表具有1～6个碳原子的烷基，且X代表离去基团， 其中R、n、R1、Me、Ar和*如式1中所定义，且R2如式2中所定义， 其中R、n、R1、和*如式1中所定义，且R2如式2中所定义。根据本专利技术，上述步骤(a)中的仲胺可以通过包括下述步骤的方法来制备(c)在酸性条件下，将式5代表的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基烷基酮与式6代表的光学活性的伯胺反应，以实现脱水和缩合，从而制备出式7代表的光学活性的亚胺；和(d)用氢化物还原剂把亚胺不对称地还原成仲胺， 其中R、n和R1如式1中所定义， 其中Me、Ar和*如式1中所定义， 其中R、n、R1、Me、Ar和*如式1中所定义，且式7中的波浪线表示亚胺是E构型或Z构型。根据本专利技术，提供的新型化合物是上面的式3代表的叔胺，它是步骤(a)的产物。根据本专利技术，提供的另外一种新型化合物是式8代表的光学活性的1-(氟-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物， 其中n、R1和*如式1中所定义，且R2如式2中所定义。根据本专利技术，提供的另外一种新型化合物是式9代表的光学活性的1-(三氟甲基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物， 其中n、R1和*如式1中所定义，R2如式2中所定义，且式9的N-单烷基衍生物是除光学活性的1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙胺N-单甲基之外的化合物。根据本专利技术，提供的另外一种新型化合物是式10代表的光学活性的1-(三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物， 其中n、R1和*如式1中所定义，且R2如式2中所定义。上面的式8、9和10代表的N-单烷基衍生物与式4代表的N-单烷基衍生物相对应，后者是步骤(b)的产物。具体实施例方式专利技术人意外地发现，可能通过进行上面的包含步骤(a)和(b)的方法来有效的制备目标化合物，即高光学纯度和高产率的光学活性的1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基)烷基胺N-单烷基衍生物(由式4代表)。更具体地说，我们意外地发现，步骤(b)中在手性辅基侧链上选择性地氢解只会在下面的式11代表的光学活性的叔胺(与式3的叔胺相对应)的虚线“b”处切断N-C*键，尽管该叔胺在氮原子附近有两个相似的α-芳烷基。 其中R、n、R1、Me、Ar和*如式1中所定义，且R2如式2中所定义。因此，可能通过步骤(b)选择性地只生成目标产物(即式4代表的N-单烷基衍生物)。而且，根据本专利技术，步骤(a)的原料，即式1代表的光学活性的仲胺，可以根据上面包含步骤(c)和(d)的方法来制备。换句话说，本专利技术的目标产物可以通过如下面的反应流程图所示的包含顺序步骤(c)、(d)、(a)和(b)的方法制备。 根据本专利技术，通过使用相对低廉的式6光学活性的伯胺作为不对称源，通过上面的包含顺序步骤(c)、(d)、(a)和(b)的方法可以制备出高光学纯度的式4目标化合物。下面详细说明步骤(c)的脱水和缩合。步骤(c)通过在酸催化剂存在下将式5代表的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代的苯基烷基酮与式6代表的光学活性的伯胺反应，从而可以制备出式7代表的光学活性的亚胺(见上面的反应流程图)。如上所述，式5中的R代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，且式5中的n是1～5的整数。另外，每一个R都可以位于式5苯环上的任意取代位置。式5中(R)n的实例包括2-氟，3-氟，4-氟，2，3-二氟，2，4-二氟，2，5-二氟，2，6-二氟，3，4-二氟，3，5-二氟，2，3，4-三氟，3，4，5-三氟，2，4，5-三氟，2，3，5-三氟，2，3，6-三氟，2，4，6-三氟，2，3，5，6-四氟，2，4，5，6-四氟，3，4，5，6-四氟，2，3，4，5，6-五氟，2-三氟甲基，3-三氟甲基，4-三氟甲基，2，3-二(三氟甲基)，2，4-二(三氟甲基)，2，5-二(三氟甲基)，2，6-二(三氟甲基)，3，4-二(三氟甲基)，3，5-二(三氟甲基)，2，3，4-三(三氟甲基)，3，4，5-三(三氟甲基)，2，4，5-三(三氟甲基)，2，3，5-三(三氟甲基)，2，3，6-三(三氟甲基)，2，4，6-三(三氟甲基)，2，3，5，6-四(三氟甲基)，2，4，5，6-四(三氟甲基)，3，4，5，6-四(三氟甲基)，2，3，4，5，6-五(三氟甲基)，2-三氟甲氧基，3-三氟甲氧基，4-三氟甲氧基，2，3-二(三氟甲氧基)，2，4-二(三氟甲氧基)，2，5-二(三氟甲氧基)，2，6-二(三氟甲氧基)，3，4-二(三氟甲氧基)，3，5-二(三氟甲氧基)，2，3，4-三(三氟甲氧基)，3，4，5-三(三氟甲氧基)，2，4，5-三(三氟甲氧基)，2，3，5-三(三氟甲氧基)，2，3，6-三(三氟甲氧基)，2，4，6-三(三氟甲氧基)，2，3，5，6-四(三氟甲氧基)，2，4，5，6-四(三氟甲氧基)，3，4，5，6-四(三氟甲氧基)，和2，3，4，5，6-五(三氟甲氧基)。如上所述，式5中的R1代表具有1～6个碳原子的烷基。R1的实例包括甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，环丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-1-丙基，叔丁基，环丁基，1-戊基，2-戊基，3-戊基，新戊基，叔戊基，环戊基，1-己基，2-己基，3-己基，和环己基。虽然式5代表的一些苯基烷基酮是依赖于(R)n和R1的类型的新化合物，它们可以根据在Tetrahedron Letters No.53，pp.4647-4650，1970中公开的内容来制备。如上所述，式6中的Ar代表苯基、1-萘基或2-萘基。其中，苯基和2-萘基是优选的，且苯基是特别本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式４代表的光学活性的１－（氟－、三氟甲基－或三氟甲氧基－取代的苯基）烷基胺Ｎ－单烷基衍生物的方法，该方法包括下述步骤：（ａ）在碱存在下，将式１代表的光学活性的仲胺与式２代表的烷化剂反应，从而将仲胺转化成式３代表的光学活性的叔 胺；和（ｂ）对叔胺进行氢解从而制备出Ｎ－单烷基衍生物，＊＊＊［１］其中Ｒ代表氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基，ｎ代表１～５的整数，Ｒ↑［１］代表具有１～６个碳原子的烷基，Ｍｅ代表甲基， Ａｒ代表苯基或１－或２－萘基，且［＊］↑代表手性碳，Ｒ↑［２］－Ｘ［２］其中Ｒ↑［２］代表具有１～６个碳原子的烷基，且Ｘ代表离去基团，＊＊＊［３］其中Ｒ、ｎ、Ｒ↑［１］、Ｍｅ、Ａｒ和［＊］↑如 式１中所定义，且Ｒ↑［２］如式２中所定义，＊＊＊［４］其中Ｒ、ｎ、Ｒ↑［１］、和［＊］↑如式１中所定义，且Ｒ↑［２］如式２中所定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：石井章央，金井正富，栗山克，安本学，伊野宫宪人，大塚隆史，植田浩司，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]