ＶＥＧＦ受体和ＨＧＦ受体信号的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制ＶＥＧＦ受体信号和ＨＧＦ受体信号。本发明专利技术提供了抑制ＶＥＧＦ受体信号和ＨＧＦ受体信号的化合物和方法。本发明专利技术也提供了治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制。更具体地说，本专利技术涉及抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物和方法。 相关技术的概述 血管生成是某些正常生理学过程例如胚胎形成和创伤愈合的重要组成部分，但异常的血管生成会造成一些病理学病症，特别是有助于肿瘤增长。1，2VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。3-7利用两个高亲合性受体之间的信号，VEGF诱发内皮细胞增殖和迁移，这两个高亲合性受体是fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和含有激酶嵌入区域的受体KDR.8，9，10。这些信号反应严格取决于受体二聚作用和固有受体酪氨酸激酶(室温K)活性的激活。作为二硫化物连接的同源双体形式的VEGF的结合，有助于受体二聚作用和室温K区域11的激活。激酶活性将胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当涉及信号级联放大传播的分子的结合位点。尽管可能有多重途径阐明两种受体，但最广泛研究的是KDR信号，同时也提出促有丝分裂应答涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶12。 VEGF受体信号的中断在癌症治疗中是非常吸引人的治疗学目标，正如血管生成是所有实体瘤生长的前提那样，成熟内皮保持相对静态(除雌性生殖系统和创伤愈合之外)。已经检验了许多抑制VEGF信号的实验性方法，其包括使用中和抗体13，14，15、受体拮抗剂16、可溶性受体17、反叉结构18和显性阴性策略19。 虽然通过VEGF单独抑制的抗血管生成治疗具有吸引力，但有几个论点可能限制这种方法。VEGF表达水平可能通过许多各种激源而本身得到增加，并且也许是最重要的，由VEGFr抑制作用引起的肿瘤的含氧量低的状态可能引起本身促进肿瘤侵入和转移病变的诱导因素，并因此潜在地破坏作为肿瘤疗法20的VEGF抑制剂的效果。 HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制20的活性的能力有关。已经认为衍生自围绕肿瘤细胞的基质成纤维原细胞或肿瘤本身表达的HGF在肿瘤血管生成、侵入和转移病变21，22中起到决定性的作用。例如，某些癌细胞的侵入性生长，由于涉及HGF/c-Met(HGF受体)路径23，24，25的肿瘤基质的相互作用而急速地增加。HGF(最初将其确定为肝细胞26，27的有效的促分裂原)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF能够促进旁分泌方式28，29，30中表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合引起受体磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号路径的激活，由此增加癌细胞30，31的有害行为。此外，HGF/c-met路径本身的刺激作用能够引起诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成行为32。 因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为靶向的抗肿瘤的抗生成血管的策略或方法，可以规避肿瘤细胞克服VEGF单独抑制的能力，并可以显示改进的肿瘤疗法。 本文我们描述了作为VEGF受体KDR和HGF受体c-met的有效抑制剂的小分子。 专利技术概述 本专利技术提供了治疗细胞增殖疾病的新化合物和方法。本专利技术的化合物是双重功能的抑制剂，其能够抑制VEGF和HGF受体信号。相应地，本专利技术提供了VEGF受体信号和HGF受体信号(包括VEGF受体KDR和HGF受体c-met)的新的抑制剂。 在第一个方面，本专利技术提供式A的化合物，其用作VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是研究VEGF和HGF在正常和疾病状态中作用的有效的研究工具。 在第二个方面，本专利技术提供式B的化合物，其用作VEFG受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是研究VEGF和HGF在正常和疾病状态中作用的有效的研究工具。 在第三个方面，本专利技术提供组合物，其包括作为VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。 本专利技术的第四个方面提供了抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括将受体与按照本专利技术的化合物或按照本专利技术的组合物接触。VEGF和HGF活性的抑制可以在细胞或多细胞生物体中。如果在多细胞生物体中，按照本专利技术的该方面的方法包括给予生物体按照本专利技术的化合物或按照本专利技术的组合物。优选生物体是哺乳动物，更优选人。 上述仅仅概括了本专利技术的某些方面，本身没有限制的意思。这些方面及其它方面和实施方案在下面更充分地进行了描述。 优选实施方案的详细说明 本专利技术提供抑制VEGF受体KDR和HGF受体c-met的化合物和方法。 本专利技术还提供治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。本文引用的专利和科学文献确定了本领域熟练技术人员所能得到的知识。本文中引用的发行专利、专利中请和参考文献在此引入作为参考，其引入作为参考的程度就像每个所具体和单独地表示的那样。在矛盾的情况下，以现有的公开内容为主。 对本专利技术来说，使用下列定义(除非另外特别陈述) 术语“VEGF受体信号的抑制剂”和“HGF受体信号的抑制剂”用来描述具有本文所定义结构的化合物，其能够与HGF受体和VEGF受体相互作用，并且抑制HGF和VEGF的活性。在一些优选实施方案中，这种活性的降低至少为大约50％，更优选至少大约75％，更加优选至少大约90％。 为简单起见，贯穿全文所定义和涉及的化学部分主要是单价化学部分(例如，烷基，芳基，等等)。然而，在对本领域熟练技术人员是清楚的合适的结构情况下，这种术语还用于表达相应的多价部分。例如，当“烷基”部分泛指单价原子团(例如CH3-CH2-)的时候，在某些情况下，二价连接部分可能是“烷基”，在此情况下，本领域技术人员将会理解，该烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在其中需要二价部分且陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将会理解，该术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基)。应该理解，所有原子具有其化学键形成的正常数目的原子价(即，碳4，N3，O2，S2、4或6，取决于S的氧化态)。有时，可以将部分定义为例如(A)a-B-，其中a是0或1。在此情况下，当a是0时，该部分是B-，当a是1时，该部分是A-B-。同样，本文公开的许多部分存在多重互变异构形式，其所有形式被任何所给出的互变结构所包括。 本文中使用的术语“烃基”是指直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，各自如本文所定义。“C0”烃基用于指共价键。因此， C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。 本文中使用的术语“烷基”指的是具有1至12个碳原子的直链和支链脂肪族基团，优选1至8个碳原子，且更优选1至6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键(类似“C0”烃基)。 本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链脂肪族基团，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ａ或式Ｂ的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，　　＊＊＊　Ａ　＊＊＊　Ｂ　　其中，　　Ｄ选自Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２１］，其中　　Ｒ↑［７］选自－Ｈ、卤素、硝基、叠氮基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４２］Ｒ↑［４３］、－Ｙ－ＮＲ↑［４２］Ｒ↑［４３］、－ＮＲ↑［４２］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［４３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４２］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４２］Ｒ↑［４３］、－ＮＲ↑［３７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４２］、－ＮＲ↑］－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］）环烯基、－（ＣＺ↑［５］Ｚ↑［６］）↓［ｕ］－芳基、－（ＣＺ↑［５］Ｚ↑［６］）↓［ｕ］－杂环基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中所述部分任选被１至３个独立地选自Ｙ↑［３］烷基氨基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ＮＲ↑［３６］Ｒ↑［３９］、　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ＯＲ↑［３７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↑［３７］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（５－１０元杂环基）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］（５至１０元杂环基）、　　－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（５至１０元杂环基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ＮＲ↑［３６］Ｒ↑［３９］、　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３６］Ｒ↑［３９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ＮＲ↑［３７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４０］、　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ＯＲ↑［３７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［３９］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［３６］、－ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）和－ＳＯ↓［２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥斯卡M萨维德拉，斯蒂芬W克拉里奇，战莉洁，弗兰克雷佩尔，阿卡迪韦斯伯格，娜奥米伯恩斯坦，马里克劳德格兰杰，阿马尔沃布，卢博米尔伊萨科维克，弗雷德里克高德特，南希周，迈克尔曼尼恩，罗伯特德齐尔，斯蒂芬妮雷佩尔，
申请(专利权)人：梅赛尔基因股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]