使用组蛋白脱乙酰基酶ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２和／或ＨＤＡＣ３的选择性抑制剂和微管稳定剂的癌症组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及表现为异常细胞生长和／或异常细胞增殖的哺乳动物疾病的治疗。更具体地，本发明专利技术涉及组合治疗以控制异常细胞生长和／或异常细胞增殖的用途。尤其是，本发明专利技术涉及组蛋白脱乙酰基酶１、２和／或３（ＨＤＡＣ?１－３）的同工型－选择性抑制剂的用途，以及ＨＤＡＣ１和／或ＨＤＡＣ２的同工型－选择性抑制剂的用途，其能够加强微管稳定剂的治疗活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的哺乳动物疾病的治疗。更 具体地，本专利技术涉及组合治疗以控制异常细胞生长和/或异常细胞增殖的用途。相关领域概述组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases)在哺乳动物细胞的基因调节中起着 重要的作用。Gray 和 Ekstrom，Expr. Cell. Res. 262 :75_83 (2001) ；Zhou 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 10572-10577(2001) ；Kao 等人.J. Biol. Chem. 277 187-193(2002)和 Gao等人 J. Biol. Chem. 277 =25748-25755(2002)教导了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)家族存 在11个成员。HDAC在转录中的作用及其与疾病的联系近来已经被探索。Mirmucci等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA M : 11295-11300 (1997) ；Hassig 等人，Chem. Biol. 4 783-789(1998) ；Grignani 等人，Nature ^1:815-818(1998)和 Siddique 等人，Oncogene 16 =2283-2285(1998)表明HDAC的抑制剂可用于多种人类疾病的转录治疗。US专利申请公 开2006/0058298公开了多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法。组蛋白脱乙酰基酶的非-选择性抑制剂，如SAHA、TSA或NVP-LAQ824，不仅是I类 脱乙酰基酶(HDAC1，2，3，8)的抑制剂，而且是II类(如HDAC6)的抑制剂。HDAC6的抑制剂导 致微管蛋白乙酰化，这是能够改变微管稳定性的方法。Matsuyama等人，The EMB0 Journal 21 6820-6831 (2002)教导了 HDAC6在微管的稳定中起重要的调节作用。紫杉烷是常用的化疗剂。紫杉烷与聚合的微管蛋白相互作用以使微管稳定化，从 而导致细胞变得不能解旋有丝分裂纺锤体，并经历有丝分裂停滞或凋亡。专利技术简述本专利技术提供了一种治疗性治疗表现为异常细胞生长和/或异常细胞增殖的疾病 的新方法。本专利技术人已经令人惊奇地发现组蛋白脱乙酰基酶1、2和/或3(HDAC 1-3)的同 工型_选择性抑制剂，以及HDAC1和/或HDAC2的同工型-选择性抑制剂，显著地增强微管 稳定剂(如紫杉烷化合物)的治疗活性。在第一方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1， HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。在第二方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)l 和/或HDAC2选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。在第三方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，该方法包括上调(up-regulating)细胞中金属硫蛋白3 (metalothionene 3， MT3)的表达和/或上调细胞中血小板反应蛋白-l(thr0mb0Sp0ndin-l，TSPl)的表达，与给 药稳定微管的化合物组合。在第四方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药TSP1受体的激动剂，与稳定微管的化 合物组合。在第五方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，该方法包括上调细胞中血小板反应蛋白-l(TSPl)的表达，与给药稳定微管的 化合物组合。在第六方面中，本专利技术提供了一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药细胞中金属硫蛋白3(MT3)表达的激 动剂和/或细胞中血小板反应蛋白-1 (TSP1)表达的激动剂，与给药稳定微管的化合物组1=1 o在第七方面中，本专利技术提供了一种抑制血管生成(angiogenesis)的方法，该方法 包括向哺乳动物给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。在第八方面中，本专利技术提供了一种诱导细胞中抗-血管生成(anti-angioenesis) 因子的表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3 的选择性抑制剂。在第九方面中，本专利技术提供了一种抑制细胞中血管生成因子的表达的方法，该方 法包括向细胞给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。在第十方面中，本专利技术提供了一种控制患者中异常细胞生长和/或异常细胞增殖 的方法，包括向患者给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3的选择 性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。在第十一方面中，本专利技术提供了一种在患者中控制异常细胞生长和/或异常细胞 增殖的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)l和/或HDAC2 的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。在第十二方面中，本专利技术提供了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3 的选择性抑制剂(优选HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂)与稳定微管的化合物组合在 制备用于抑制异常细胞生长和/或异常细胞增殖或治疗患者中癌症的药物中的用途。附图简述附图说明图1显示的是在人膀胱癌瘤T24细胞中化合物A对于组蛋白H3乙酰化(A)而不 是微管蛋白乙酰化⑶的体外剂量依赖性诱导。还显示了 SAHA和NVP-LAQ824对于组蛋白 H3和微管蛋白乙酰化的非选择性作用。乙酰化使用ELISA测定。图2显示的是在人前列腺癌Dul45细胞中，处理24小时后，由化合物A抑制bFGF 的转录比由SAHA的抑制更加明显，均在3 iiM。图3显示的是化合物A在共同培养的人内皮细胞中以剂量依赖的方式抑制微管长度。图4显示的是在植入的H460肿瘤中于小鼠基质细胞中的TSP-1转录的诱导，所述 肿瘤来自用化合物A (100mg/kg)和化合物B (40mg/kg)通过5次重复口服给药治疗的小鼠。 每个治疗组收集3个肿瘤，并通过cDNA点阵(array)分析，且以平均值显示。图4A显示是是化合物A在结肠腺癌HCT15细胞中诱导抗-血管生成基因的转录， 使用使用微点阵分析(microarray analysis) 0结果显示了在处理的样品中与未处理的样 品相比的倍数诱导(三次生物学重复的平均值士标准差)。图5显示的是在培养物中有或没有重组TSP-l(10ii g/ml)存在下，小鼠内皮细胞 (MS-1)的生长响应曲线。图6显示的是在人癌HCT15细胞中化合物A和B对TSP-1 (THBS1)转录的体外诱 导，使用微点阵分析。图7显示的是在人结肠癌HCT15中，luM的化合物A、SAHA、化合物B或化合物C对 MT3转录的诱导。对于诱导MT3转录，化合物A比SAHA有效得多。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和／或异常细胞增殖的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶（ＨＤＡＣ）１、ＨＤＡＣ２和／或ＨＤＡＣ３的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-14 60/972,353;US 2008-4-10 61/043,957一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂，与有效量的稳定微管的化合物组合。2.权利要求1的方法，其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有式(I)、式 (II)或式(III)表示的结构，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合 物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中式(I)具有下式结构 X为H、卤素-、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、-CH2F、-chf2、-CF3、芳基或杂芳基，每个任选 被取代(优选被1-3个独自地选自卤素、-CN、-CH = N(0H)、羟基、CrC3-烃基、-0-CrC4烷 基、甲氧基，或单_、二-或三-卤代烷基的取代基取代)， Y 为-NH2 或 0H ；Ar为亚芳基或亚杂芳基，每个任选被取代； A选自共价键、Mip-M1和L2-M2-L2，其中L2，在每种情况下，独立地选自化学键、QrC；-烃基、QrC；-烃基-(MD-QrC；-烃基、 C0_C4_ 经基—(S) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基—(0) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基 _SO_C0_C4_ 经 基、cQ-c4-烃基-so2-cQ-c4-烃基、cQ-c4-烃基-nh-co-cq-c4-烃基，和 c0-c4-烃 基-CO-NH-QrC；-烃基，条件是当X1为Mi-I^-M1时，L2不是化学键；M1，在每种情况下，独立地选自-0-、-N (R7) -、-S-、-S (0) -、S (0) 2_、-S (0) 2N (R7) -、-N (R7) -S(0)2-、-C(0)-、-C(0)-NH-、-NH-C(0)-、-NH-C(0)-0-和_0_C(0)-NH-，其中 R7选自氢、烷基、 方基、方烧基、 酰基、杂环基和杂芳基；且M2选自M1、亚杂芳基和亚杂环基，每个环任选被取代；且L选自H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代，且每个任选与一个或多个 芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合，每个 环任选被取代；式(II)具有下式结构 其中X为H、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基，每个任选被取代； Y 为 _NH2 ；八为州00-(012)-;且L为_杂芳基_杂芳基、-烷基或杂芳基，每个任选被取代；其中R7选自氢、烷基、芳基、 方焼基、 酰基、杂环基和杂芳基；且 式(III)具有下式结构 其中Cy5为芳基或杂芳基，每个任选被取代，且其中所述芳基和杂芳基每个任选与一个或多 个芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合，每 个环任选被取代；X1选自共价键、QrC；-烃基、QrC；-烃基-((!))-(；-(；-烃基、QrC；-烃 基-N (R8) -C0-C4-烃基、QrC；-烃基-⑶-QrC；-烃基、QrC；-烃基-(0) -C0-C4-烃基、QrC；-烃 基-(SO) -C0-C4-烃基、CQ-C4-烃基-(S02) -C0-C4-烃基、CQ-C4-烃基-(NH) - (CO) -C0-C4-烃基、 c0-c4-烃基-(CO) - (NH) -C0-C4-烃基、-NH-C0-NH-、-NH-CS-NH-、-0-C0-0-、-0-CS-0-、-NH-C ( NH) -NH-、-S (0) 2-N (R8) -、-N (R8) _S (0) 2-、-NH-C (0) -0-和 _0_C (0) -NH-；其中R8选自氧、(^-(5-烷基、芳基、芳烷基、酰基、杂环基、杂芳基、S02-烷基、S02-芳基、 CO-烷基、CO-芳基、C0-NH-烷基、C0-NH-芳基、C0-0-烷基和C0-0-芳基，每个任选被取代；n 为 0-4 ； Y1为N或CH;且T 为 NH2 或 0H。3.权利要求1的方法，其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下式结构 'N'或H2N4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或 埃博霉素类似物。5.权利要求4的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。6.一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有此 需要的哺乳动物给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 1和/或HDAC2的选择性抑制剂， 与有效量的稳定微管的化合物组合。7.权利要求6的方法，其中HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂具有式(IV)、式(IVa) 或式(V)表示的结构，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复合物，及其 外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中式(IV)具有下式结构 其中X2为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代； Ar1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，每个任选被取代； Ra为H或任选的取代基，优选为卤素；Rb、Rc和Rd每个独立地为氢、CrC8烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或卤素；或 Rb和f与和它们相连的原子一起任选地形成5-或6-元环烷基或具有1或2个环杂 原子的杂环烷基；每个任选被1-3个取代基取代； Y2 为-NH2 或-0H ； Yb 为-N-或-CH-；r 为化学键、-0-、-N(R34) -、-C (0) -、-0C (0) -、-C (0) 0-、-N(R34) -C (0) -、-C (0) -N(R34)-、 -N (R34) -C ⑶-、-C (S) -N (R34) -、-N (R34) _C (0) -N (R35) -、_N (R34) _C (NR34) -N (R35) -、_N (R34) _C (NR35 )-、-C (NR35) -N (R34) -、-N (R34) -C (S) -N (R35) -、_N (R34) _C (0) -0-、_0_C (0) -N (R34) -、-N (R34) _C ( S) 0-、-0-C (S) -N (R35) -、-S (0) 0_2_、-S02N (R35) -、_N (R35) _S02_、N (R34) _S (0) 2_N (R35) -、-0_C「C3 烷基 _、-N (R34) -C「C3 烷基-、-C (0) -C「C3 烷基-或-0-C (0) -C「C3 烷基-；Xa为C「C8焼基_、C「C8火布基_、C「C8块基_、C0_C3焼基_C「C8火布基_C0_C3焼基_、 C0_C3 焼基 _C「C8 块基 _C0_C3 焼基 _、C「C3 焼基—0—C^C3 焼基 _、H0—C^C3 焼基 _、C「C4 焼 基-N (R34) -c0-c3 烷基-、N (R34) (R35) -c0-c3 烷基-、(^-仏烷基 _S (0) ^-CfQ 烷基-、CF3_C。-C3 烷基^ChH-QrG烷基-、&-(；杂烷基-、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-Ci-q烷基-、 环烷基-CfC3烷基-、杂环基-Ci-Q烷基-、杂芳基-CfC3烷基-、芳基-QrQ烷基-杂环 基-QrQ烷基-、杂芳基-QrQ烷基-杂环基-QrQ烷基-、N(R34) (R35)-杂环基烷 基_、杂芳基-QrQ烷基-杂环基-或Q-C；烷基-CH (N (R34) (R35)) -C (0) -N (R34)-芳基_，其 中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1-3个独立选择的取代基取代； 或Xa-Ya-选自 H-、卤素-、HO-、HS-、HC(0)-、H0C(0)-、CrC4 烷基-、H2N_、(R34) (R35)N_、 C「C4 烷基-NH-、(C「C4 烷基)2-N-、HC(0)N(R34)-、(R34) (R35)N-S(0)2_N(R36)-、(R34) (R35)n-C(O)-、H2N-C(O)-、HC(S)n(R34)-、(R34) (R35)N-C(S)-、H2N-C(S)-、(R34) (R35)N-C(O)-O-、(R34) (R35)N-C ⑶-o-、(R34) (R35)N-C(0)-N(R36)-、(C「C3 烷基 N)2_C = N_、(R34) (R35) N-C (NR37) -N (R36) -、(R34) (R35) N_C (NR36)-、环烷基-C0_C2 烷基 _C (NR36)-、杂环基-C0_C2 烷 基-C (NR36)-、芳基-C0-C2 烷基-C (NR36)-、杂芳基-C0-C2 烷基 _C (NR36) -、C0_C3 烷基 _C (NR36)-、 CrC4 烷基-s (0) 2-N (R36) -、cf3-c。-c4 烷基-s (0) 2-N (R36) -、cf3-c。-c4 烷基-c (0) -N (R36)-、 芳基-QrC；烷基-S (0) 2-N (R36)-、杂芳基-QrC；烷基-S (0) 2-N (R36)-、环烷基-QrC；烷 基-S (0) 2-N (R36) _、杂环基-C0-C4 烷基-S (0) 2-N (R36) -、C「C4 烷基-0-C (0) -NH-、C「C4 烷基-0-C (0) -N (H) -C「C4 烷基 _、CrC4 烷基-N (H) -C (0) -N (H) -、CrC4 烷基-NH-C (0) _0_、 CrC4 烷基-C(0)-N(H)-、CrC4 烷基-0-C(S)-N(H)-、CrC4 烷基-N(H)-C(S)_N(H)-、 CrC4 烷基-N(H)-C(S)-0-、C「C4 烷基-C(S)-N(H)-、Me-C(0)-0_、Me_C(0)-N(H)-、芳 基-CQ-C4 烷基-0-C (0) -N (H)-、芳基-CQ-C4 烷基-0-C (0) _N (Q-C；烷基)-、芳基-CQ-C4 烷 基-C (0) -N (H) _、杂芳基-CQ-C4 烷基-0-C (0) -N (H)-、杂芳基 _C0_C4 烷基-0-C (0) -N (CrC4 烷 基)_、杂芳基-QrC；烷基-C (0) -N (H)-、芳基-C0-C4 烷基-N (H) -C (0) -0-、杂芳基-QrC；烷 基-N (H) -C (0) -0-、杂环基-QrC；烷基-0-C (0) -N (H)-、杂环基-QrC；烷基-0-C (0) -N (CrC4 烷基)_、杂环基-C0-C4烷基-C (0) -N (H)-、环烷基-QrC；烷基-0-C (0) -N (H)-、环烷 基-C0-C4 烷基-0-C (0) -N (CrC4 烷基)-、环烷基-C0-C4 烷基-C (0) -N (H)-、杂环基-QrC；烷 基-N (H) -C (0) -0-、环烷基-QrC；烷基-N (H) -C (0) -0-、杂环基-QrC；烷基-C (0) -N (H)-、芳 基-C0-C4 烷基-N (H) -C (0) -N (H)-、芳基-CQ-C4 烷基 _N (H)-、芳基 _C0_C4 烷基 _0_、芳基-CQ-C4 烷基-S (0) 0_2-,杂芳基-QrC；烷基-N (H) -C (0) _N (H)-、杂芳基-QrC；烷基 _N (H)-、杂芳 基-C0-C4烷基-0-、杂芳基-QrC；烷基-S (0)㈣-、杂环基-QrC；烷基-N (H) -C (0) -N (H)-、杂 环基-QrC；烷基-N (H)-、杂环基-C0-C4烷基-0-、杂环基-QrC；烷基-S (0) 0_2-、环烷基-QrC； 烷基-N (H) -C (0) -N (H)-、环烷基-C0-C4烷基-N (H)-、环烷基-QrC；烷基-0-、环烷基-QrC； 烷基-S (0)。_2_、芳基-C0-C4 烷基-C (S) -N (H) _、杂芳基-CQ-C4 烷基-C (S) -N (H)-、芳基-CQ-C4 烷基-0-C (S) -N (H) _、杂芳基-CQ-C4 烷基-0-C (S) -N (H)-、芳基-CQ-C4 烷基 _N (H) -C (S) _0_、 杂芳基-CQ-C4 烷基-N (H) -C (S) -0-、杂环基-CQ-C4 烷基-C (S) -N (H)-、环烷基-CQ-C4 烷 基-C (S) -N (H)-、杂环基-C0-C4 烷基-0-C (S) -N (H)-、环烷基 _C0_C4 烷基 _0_C (S) -N (H)-、 杂环基-C0-C4 烷基-N (H) -C (S) -0-、环烷基-QrC；烷基 _N (H) -C (S) -0-、杂环基-C0-C4 烷 基-C ⑶-N (H)-、芳基-CQ-C4 烷基-N (H) -C ⑶-NH-、杂芳基-CQ-C4 烷基 _N (H) -C ⑶ _N (H)-、 杂环基-C0-C4 烷基-N(H)-C(S)-N(H)-、环烷基-CQ-C4 烷基-N(H)-C(S)_N(H)-、CrC4 烷基-O-CfQ 烷基-C(0)-N(H)-、CrC4 烷基-0-C2-C4 烷基-0-C(0)-N(H)-、CrC4 烷 基-0-C2-C4 烷基-N (H) -C (0) -N (H) -、CrC4 烷基-0_C2-C4 烷基 _N (H) -、CrC4 烷基-0_C2-C4 烷基-0-、CrC4 烷基-0-C2-C4 烷基-N(H) -C (0) -0-、HO-CfQ 烷基-C (0) -N(H) -、HO-CfQ 烷基-N (H) -、H0-CrC4 烷基-N (R3) -、HO-CrQ 烷基 _0_、H0-CrC4 烷基-S (0) 0_2-, H0_C2_C4 烷基-0-C (0) -N (H) -、H0-C2-C4 烷基-N (H) -C (0) _N (H) -、H0_C2_C4 烷基-N (H) _C (0) -0-、 CrC4 烷基-0-C「C4 烷基-C(S)-N(H)-、CrC4 烷基-0-C2-C4 烷基-0_C(S)-N(H)-、CrC4 烷 基-0-C2-C4 烷基-N(H) C (S) -N(H) -、CrC4 烷基-0_C2-C4 烷基 _N(H) _C (S) -0-、H0_C2_C4 烷 基-0-C (S) -N (H) -、H0-C2-C4 烷基-N (H) _C (S) _N (H) -、H0_C2_C4 烷基-N (H) _C (S) -0-、(CrC4 烷基)2N-CrC4 烷基-C(0)-N(H)-、(C0-C4 烷基)-0-CrC4 烷基-C(0)_N(H)-、(C0-C4 烷 基)-0-CrC4 烷基-C (S) -N (H) -、(C0-C4 烷基)-0-CrC4 烷基 _C (0) -0-、(C0-C4 烷基)-0~C2~C4 烷基-N (H) -C (0) -N (H) -、(C0-C4 烷基)-0-C2-C4 烷基 _0_C (0) _N (H) -、(C0-C4 烷基)-0~C2~C4 烷基-N (H) -C (NH) -N (H) -、(C0-C4 烷基)-0~C2~C4 烷基 _N (H) _C (0) -、(CrC4 烷基)2N~C2~C4 烷基-0-C (0) -N (H) -、(C「C4 烷基)2N-C2-C4 烷基-N (H) -、(C「C4 烷基)2N_C2_C4 烷基 _0_、 (C「C4 烷基)2N-C2-C4 烷基-S (0) Q_2-、(C「C4 烷基)2N-C2-C4 烷基-N (H) _C (0) _N (H) -、(C「C4 烷基)2N-C2-C4 烷基-N (H) -C (0) -0-、(C「C4 烷基)2N-C「C4 烷基-C ⑶-N (H) -、(C「C4 烷 基)2N-C2-C4 烷基-N (H) -C (S) -N (H) -、(CrC4 烷基)2N_C2_C4 烷基 _N (H) _C (S) -0-、(CrC4 烷 基)-0-C (0) CrC8 烷基-C (0) - (H) -、HO-C (0) CrC8 烷基-C (0) _N (H) -、HO-NH-C (0) CrC8 烷基-C (0) -N (H) -、CF2H-C0-C4 烷基-C (0) -N (H) -、CF3-C0-C4 烷基 _C (0) _N (H) -、CF3-C0-C4 烷 基-N (H) -、CF3-C0-C4 烷基-N (R3) -、CF3-C0-C4 烷基 _0_、CF3-C0-C4 烷基 _S (0) Q_2-、CF3-C。_C4 烷基-0-C (0) -N (H) -、CF3-C0-C4 烷基-N (H) C (0) _N (H) -、CF3-C0_C4 烷基 _N (H) _C (0) -0-、 CF3-C0C4 烷基-0-C(S)-N(H)-、CF3-C0C4 烷基-N (H) _C (S) _N (H)-、CF3-C0-C4 烷 基-N(H)-C(S)-0-、CF3-C0-C4 烷基-C(S)-N(H)-、CF2H-C0-C4 烷基 _N(H)_、CF2H-C0-C4 烷 基-0-、CF2H-C。-C4 烷基-S (0)。_2_、CF2H-C。-C4 烷基-0-C (0) -N (H) -、CF2H_C。-C4 烷基 _N (H) C (0) -N (H) -、CF2H-C0-C4 烷基-N (H) _C (0) -0-、CF2H_C0-C4 烷基-0-C (S) _N (H) -、CF2H_C0-C4 烷 基-N (H) -C (S) -N (H) -、CF2H-C。-C4 烷基-N (H) _C (S) -0-、CF2H-C。-C4 烷基-C (S) _N (H) -、(H) (R34) N-C「C3 烷基-、(H) (R34) N-C「C3 烷基-、H0-CrC3 烷基-、(H) (R34) N_S (0) 2_N (R35) -、(H)(R35)N-S(O)2-、(H) (R34)N-C(S)-O-、(H) (R34)N-C(O)-O-、(H) (R34)N-C(S)-N(R35)-、(H) (R34)N-C(NR35)-、(H) (R34)N-C(NR34)-N(R38)-、(H) (R34)N_C(0)-N(R35)-、H0-C(0) -CrC3 烷基-、 C「C4 烷基-S (0) 2-NH-和((R34) (R35) N) 2-C = N-； m和n独立地为0、1、2或3 ； q为0、1或2 ；且R34、R35、R36和R37每个独立地选自氢、氰基、氧代基团、羟基、-CrC8烷基、C「C8杂烷基、 CfC8烯基、羧酰胺基、Q-Q烷基-羧酰胺基-、羧酰胺基烷基-、脒基、C2-C8羟基烷基、 C「C3焼基方基_、方基_C「C3焼基_、C「C3焼基杂方基_、杂方基_C「C3焼基_、C「C3焼基杂 环基-、杂环基-CfC3烷基-、CfC3烷基环烷基_、环烷基-CfC3烷基-、c2-c8烷氧基-、c2-c8 烷氧基-CfC4烷基-、&-(；烷氧基羰基-、芳基氧基羰基-、芳基-CfC3烷氧基羰基-、杂芳基 氧基羰基-、杂芳基-Ci-Q烷氧基羰基-、&-(；酰基、c0-c8烷基-羰基_、芳基-QrG烷基-羰 基_、杂芳基-QrQ烷基-羰基-、环烷基-QrQ烷基-羰基-、(；-(；烷基-N(H)-羰基_、芳 基-OrG烷基-N (H)-羰基-、杂芳基-QrC；烷基-N (H)-羰基-、环烷基-QrC；烷基-N (H)-羰 基-、C0-C8烷基-0-羰基-、芳基-QrQ烷基-0-羰基-、杂芳基-QrQ烷基-0-羰基-、环 烷基-QrQ烷基-0-羰基-、CrC8烷基磺酰基_、芳基烷基磺酰基_、芳基磺酰基_、杂芳基 烷基磺酰基_、杂芳基磺酰基_、CrC8烷基-N(H)_磺酰基-、芳基烷基-N(H)_磺酰基-、芳 基-N(H)_磺酰基_、杂芳基烷基-N(H)_磺酰基_、杂芳基-N(H)_磺酰基、芳酰基、芳基、环 烷基、杂环基、杂芳基、芳基-CfC3烷基_、环烷基烷基_、杂环基-CfC3烷基-、杂芳 基烷基_，和保护基，其中每个上述基团进一步任选被一个或多个基团取代；或R34和R35与和它们相连的N —起形成杂环基或杂芳基，每个任选被1-3个取代基取代， 其中所述杂环基也可被桥接(通过亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成二环基团)，条件是1)当Yb为N时，如果Ya通过Ya中的N、S或0与含Y的环相连，则m不是0，或 2)当m禾口 n均为0时，则Yb为-CH-； 式(IVa)具有下式结构 其中m、n、R34和R35如对式(IV)的定义；且 式(V)具有下式结构 其中X3为芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代； Y3 为-NH2 或-0H ；Ar2为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；且 Het为任选被取代的杂环基。8.权利要求6的方法，其中HDAC1和/或HDAC2的选择性抑制剂具有下式结构 或9.权利要求6-8中任一项的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或 埃博霉素类似物。10.权利要求9的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。11.一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，包括上调细胞中 金属硫蛋白3(MT3)的表达和/或上调细胞中血小板反应蛋白-l(TSPl)的表达，与给药稳 定微管的化合物组合。12.权利要求11的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或埃博霉素 类似物。13.权利要求12的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。14.一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括向有 此需要的哺乳动物给药TSP1受体的激动剂，与稳定微管的化合物组合。15.权利要求14的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或埃博霉素 类似物。16.权利要求15的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。17.—种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，该方法包括上调 细胞中血小板反应蛋白-l(TSPl)的表达，与给药稳定微管的化合物组合。18.权利要求17的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或埃博霉素 类似物。19.权利要求18的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。20.一种抑制哺乳动物中异常细胞生长和/或异常细胞增殖的方法，包括上调细胞中 金属硫蛋白3(MT3)的表达和/或上调细胞中血小板反应蛋白-l(TSPl)的表达，与给药稳 定微管的化合物组合。21.权利要求20的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素或埃博霉素 类似物。22.权利要求21的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。23.—种抑制哺乳动物中血管生成的方法，包括给药有效量的组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。24.权利要求23的方法，其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有式(I)、式(II)或式(III)表示的结构，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复 合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中 式(I)具有下式结构 其中X为H、卤素-、crc4-烷基、crc4-烷氧基、-ch2f、-chf2、-cf3、芳基或杂芳基，每个任选 被取代(优选被1-3个独立地选自卤素、-CN、-CH = N(0H)、羟基、crc3-烃基、-0-CrC4烷 基、甲氧基或单_、二-或三-卤代烷基的取代基取代)，Y为-NH2 或 0H ；Ar为亚芳基或亚杂芳基，每个任选被取代； A选自共价键、Mip-M1和L2-M2-L2，其中L2，在每种情况下，独立地选自化学键、QrC；-烃基、QrC；-烃基-(MD-QrC；-烃基、 C0_C4_ 经基—(S) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基—(0) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基 _SO_C0_C4_ 经基、 c。-c4-烃基-so2-cQ-c4-烃基、cQ-c4-烃基-nh-co-cq-c4-烃基和 cQ-c4-烃基-co-nh-cq-c4-烃 基，条件是当X1为Mi-C-M1时，L2不是化学键；M1，在每种情况下，独立地选自-0-、-N (R7) -、-S-、-S (0) -、S (0) 2_、-S (0) 2N (R7) -、-N (R7) -S(0)2-、-C(0)-、-C(0)-NH-、-NH-C(0)-、-NH-C(0)-0-和_0_C(0)-NH-，其中 R7选自氢、烷基、 方基、方烧基、酰基、杂环基和杂芳基；且 M2选自M1、亚杂芳基和亚杂环基，每个环任选被取代；且L选自H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，每个任选被取代，且每个任选与一个或多个 芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合，每个 环任选被取代；式(II)具有下式结构 其中X为H、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基，每个任选被取代；Y为 -NH2 ；八为州00-(012)-;且L为-杂芳基-杂芳基、-烷基或杂芳基，每个任选被取代；其中R7选自氢、烷基、芳基、方焼基、酰基、杂环基和杂芳基；且 式(III)具有下式结构9 其中Cy5为芳基或杂芳基，每个任选被取代，且其中所述芳基和杂芳基中每个任选与一个或 多个芳基或杂芳基环稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基环稠合， 每个环任选被取代；X1选自共价键、QrC；-烃基、QrC；-烃基-((!))-(；-(；-烃基、QrC；-烃 基-N (R8) -C0-C4-烃基、QrC；-烃基-⑶-QrC；-烃基、QrC；-烃基-(0) -C0-C4-烃基、QrC；-烃 基-(SO) -C0-C4-烃基、CQ-C4-烃基-(S02) -C0-C4-烃基、CQ-C4-烃基-(NH) - (CO) -C0-C4-烃基、 c0-c4-烃基-(CO) - (NH) -C0-C4-烃基、-NH-C0-NH-、-NH-CS-NH-、-0-C0-0-、-0-CS-0-、-NH-C ( NH) -NH-、-S (0) 2-N (R8) -、-N (R8) _S (0) 2-、-NH-C (0) -0-和 _0_C (0) -NH-；其中R8选自氧、(^-(5-烷基、芳基、芳烷基、酰基、杂环基、杂芳基、S02-烷基、S02-芳基、 CO-烷基、CO-芳基、C0-NH-烷基、C0-NH-芳基、C0-0-烷基和C0-0-芳基，每个任选被取代； n 为 0-4 ； Y1为N或CH;且 T 为 NH2 或 0H。25.权利要求23的方法，其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有下式结构26.权利要求23-25中任一项的方法，其中所述稳定微管的化合物为紫杉烷、埃博霉素 或埃博霉素类似物。27.权利要求26的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。28.一种诱导细胞中抗-血管生成因子的表达的方法，该方法包括向细胞给药组蛋白 脱乙酰基酶(HDAC) 1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂。29.权利要求28的方法，其中HDAC1、HDAC2和/或HDAC3的选择性抑制剂具有式(I)、 式(II)或式(III)表示的结构，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和其复 合物，及其外消旋和非外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和互变异构体，其中式(I)具有下式结构 其中X为H、卤素_、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、-CH2F、-chf2、-CF3、芳基或杂芳基，每个任选 被取代(优选被1-3个独自地选自卤素、-CN、-CH = N(0H)、羟基、CrC3-烃基、-0-CrC4烷 基、甲氧基或单_、二-或三-卤代烷基的取代基取代)， Y 为-NH2 或 0H ；Ar为亚芳基或亚杂芳基，每个任选被取代； A选自共价键、Mip-M1和L2-M2-L2，其中L2，在每种情况下，独立地选自化学键、QrC；-烃基、QrC；-烃基-(MD-QrC；-烃基、 C0_C4_ 经基—(S) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基—(0) _C0_C4_ 经基、C0_C4_ 经基 _SO_C0_C4_ 经基、 c。-c4-烃基-so2-cQ-c4-烃基、cQ-c...

【专利技术属性】
技术研发人员：李左梅，村上孝司，
申请(专利权)人：梅赛尔基因股份有限公司，大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]