组蛋白脱乙酰基酶抑制剂制造技术

本发明专利技术包括式（Ｉ）的新化合物，其中ｎ、Ｒ＜ｓｕｐ＞１＜／ｓｕｐ＞、Ｒ＜ｓｕｐ＞２＜／ｓｕｐ＞、Ｒ＜ｓｕｐ＞３＜／ｓｕｐ＞、Ｒ＜ｓｕｐ＞４＜／ｓｕｐ＞、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ具有规定的含义，其具有抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性；它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的酶活性化合物。本专利技术进一步涉及它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在体外和体内抑制HDAC和作为药物的用途，例如作为抑制增生状况的药物，如癌症和牛皮癣。在所有真核细胞中，染色质中基因组DNA与组蛋白结合形成核小体。每个核小体由两组H2A、H2B、H3和H4组蛋白所形成的蛋白质八聚体组成。DNA缠绕在该蛋白核上，组蛋白的碱性氨基酸与DNA带负电的磷酸根基团相互作用。最常见的核心组蛋白翻译后修饰是保守的强碱性N末端赖氨酸残基的ε-氨基的可逆乙酰化。通过竞争性组蛋白乙酰转移酶和此处被称为“HDAC”的组蛋白脱乙酰基酶之间的动态平衡，建立组蛋白乙酰化的稳定状态。长期以来组蛋白的乙酰化和脱乙酰化被认为与转录调控有关。最近编码不同组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰基酶的基因克隆为组蛋白乙酰化和转录调控之间的关系提供了可能的解释。组蛋白的可逆乙酰化可导致染色质的重建，因而成为基因转录的调控机制。通常，组蛋白过乙酰化有利于基因的表达，而组蛋白脱乙酰化与转录阻抑相关联。组蛋白乙酰转移酶显示出转录辅激活因子的作用，而组蛋白脱乙酰基酶属于转录阻抑路径。组蛋白乙酰化和脱乙酰化之间的动态平衡对于细胞的正常生长是必需的。组蛋白脱乙酰基酶的抑制导致细胞周期停滞、细胞分化、编程性细胞死亡和转化表型的逆转。因此HDAC抑制剂在治疗细胞增生性疾病或状况方面有很强的治疗潜力。(Marks等，Nature ReviewCancer 1194-202，2001)。对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的研究表明实际上这些酶在细胞增生和分化中有着重要的作用。抑制剂曲古抑菌素A(TSA)在G1和G2阶段都能导致细胞周期的阻滞，逆转不同细胞系的转化表型，并诱导Friend白血病细胞和其它细胞的分化。据报道TSA(和辛二酰苯胺异羟肟酸SAHA)在小鼠中可以抑制细胞的生长、诱导终末分化以及防止肿瘤的形成(Finnin等，Nature，401188-193，1999)。也有报道曲古抑菌素A在治疗纤维样变性方面有用，例如肝纤维化和肝硬化(Geerts等，欧洲专利申请EP 0 827 742，1998年3月11日公开)。2001年5月31日公开的专利申请WO01/38322中与其它抑制剂一起公开了通式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，提供了治疗细胞增生疾病和状态的组合物和方法。2001年9月27日公开的专利申请WO01/70675公开了式Cy-X-Y1-W和Cy-S(O)2-NH-Y3-W组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，并进一步提供了治疗细胞增生疾病和状态的组合物和方法。所要解决的问题是提供具有高度酶活性的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，该抑制剂还要显示优越的性质例如细胞活性和提高的生物有效性，优选口服生物有效性，以及具有较少或者没有副作用。本专利技术的新化合物解决了上述问题。这些化合物与现有技术的结构不同。本专利技术化合物显示出极好的体外抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性。本化合物在细胞活性方面具有优越的性质，并具有在G1和G2检测点(p21诱导能力)抑制细胞周期过程的特定性质。本专利技术化合物显示良好的代谢稳定性和较高的生物有效性，尤其是它们显示出口服生物有效性。本专利技术涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构体形式，其中n为0、1、2或3，且当n为0时，为直接的键；每个Q为氮或者 每个X为氮或者 每个Y为氮或者 每个Z为氮或者 R1为C(O)NR5R6、-N(H)C(O)R7、-C(O)-C1-6链烷二基(alkanediyl)SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6链烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或者另一个Zn-螯合基团，其中R5和R6各自独立地选自氢、羟基、C1- 6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基吡嗪基、吡啶环酮(pyridinone)、吡咯烷环酮(pyrrolidinone)或甲基咪唑基；R8独立地选自氢或C1-6烷基；R2为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、二(C1-6烷基)氨基、羟基氨基或者萘磺酰基吡嗪基；R3为氢、C1-6烷基、芳基C2-6烯二基(alkenediyl)、呋喃羰基、萘基羰基、-C(O)苯基R9、C1-6烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基C1-6烷基、芳基氨基磺酰基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-12烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、三卤C1-6烷基磺酰基、二(芳基)C1-6烷基羰基、苯硫基C1-6烷基羰基、吡啶基羰基或者芳基C1-6烷基羰基，其中各个R9独立地选自苯基；被一个、两个或者三个独立地选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、吗啉基C1-4烷氧基、或者吗啉基C1-4烷基的取代基取代的苯基；苯硫基；或者被二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌啶基C1-4烷基、二(羟基C1-4烷基)氨基C1-4烷基或吗啉基C1-4烷氧基取代的苯硫基。R4为氢、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；当R3和R4在同一个碳原子上时，R3和R4一起可以形成下式的二价基团-C(O)-NH-CH2-NR10-(a-1)其中R10为氢或芳基；当R3和R4在相邻的碳原子上时，R3和R4一起可以形成下式的二价基团＝CH-CH＝CH-CH＝ (b-1)；以上的芳基为苯基，或者被一个或者多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基羰基的取代基取代的苯基。术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或者“组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂”是用于表示一种化合物，它能够与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其活性，更具体地说抑制其酶活性。抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性意味着降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白上除去乙酰基的能力。优选地，这种抑制是特异性的，即组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在一定浓度下能够降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白上除去乙酰基的能力，该浓度低于该抑制剂产生一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其Ｎ－氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体化学异构体形式，其中　　　　ｎ为０、１、２或３，且当ｎ为０时，为直接的键；　　　　每个Ｑ为氮或者＊＊＊；　　　　每个Ｘ为氮或者＊＊＊；　　　　每个Ｙ为氮或者＊＊＊；　　　　每个Ｚ为氮或者＊＊＊；　　　　Ｒ↑［１］为Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－６］链烷二基ＳＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］链烷二基ＳＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）Ｒ↑［７］或者另一个Ｚｎ－螯合基团，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自氢、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基或氨基芳基；　　　　Ｒ↑［７］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基吡嗪基、吡啶环酮、吡咯烷环酮或甲基咪唑基；　　　　Ｒ↑［８］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［２］为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、羟基氨基或者萘磺酰基吡嗪基；　　　　Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基Ｃ↓［２－６］烯二基、呋喃羰基、萘基羰基、－Ｃ（Ｏ）苯基Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基、氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基氨基、芳基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基Ｃ↓［１－６］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基氨基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基氨基磺酰基氨基Ｃ↓［１－６］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－１２］烷基磺酰基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基、三卤Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、二（芳基）Ｃ↓［１－６］烷基羰基、苯硫基Ｃ↓［１－６］烷基羰基、吡啶基羰基或者芳基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，　　　　其中各个Ｒ↑［９］独立地选自苯基；被一个、两个或者三个独立地选自卤素、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷氧基、氨基Ｃ↓［１－４］烷氧基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－４］烷氧基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K范埃梅伦，MGC费尔东克，SFA范布兰德特，PR安日博，L梅尔佩尔，AB戴亚特金，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]