胺-硼烷化合物作为抗菌剂的用途制造技术

公开了胺－硼烷化合物例如胺氰基硼烷和胺羧基硼烷在与病原微生物有关的疾病的治疗中、特别是在对抗耐药微生物的治疗中、在真菌感染和原生动物感染的治疗中的用途。还公开了胺－硼烷化合物在各种基体和产物中减少微生物负荷中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胺-硼烷化合物作为抗菌剂的用途的制作方法胺-硼烷化合物作为抗菌剂的用途 专利
和背景本专利技术涉及治疗由病原微生物引起的疾病和感染以及减少在各种 基体中的微生物负荷的新方法。在过去的几十年中，已认为胺-硼烷化合物作为高度寻求的合成目 标。胺-硼烷化合物显示与有机化合物的高度相似性，主要由于原子半径和与那些碳-碳键相似的B-N键的特性所致。因此，例如H2B-NH2键 相似于H2CK:H2双键，而H3B —丽3键相似于H3C-CH3单键。因此胺-硼烷化合物例如a-氨基硼酸、胺-羧基硼烷、胺-氰基硼烷、 和相关的化合物为许多生物活性化合物例如氨基酸、神经递质、核苷 和核苷酸的等电子和同构类似物，因此可以模拟这类化合物在体内的 生物活性。这样做，这些硼化合物可作为许多生物系统的抑制剂和拮 抗剂等效应剂，因此已被广泛地公认为具有高效能的药物。例如，a-氨烷基硼酸是a-氨基酸的类似物，可作为与氨基酸和肽 代谢有关的酶的抑制剂，其中对应氨基酸的羧基被硼酸官能团取代的 a-氨烷基硼酸构成了 一类独特的氨基酸模拟物，由此合成了许多有效 的酶抑制剂。这类化合物的抑制活性主要起源于如下事实亲电子的 硼酸四面体加合物是在酶解作用或肽的形成中遇到的推定的四面体 过渡态或中间态的良好模拟物。既然在反应过程中肽的水解和形成总 涉及四面体的高能量物质，那么这些氨基酸模拟物成为蛋白酶和肽连 接酶的广语抑制剂的 一般关键要素。例如，在以下文献中描述了其他氨基硼烷和具有双硼烷的化合物 以及这些家族的主要的氰基硼烷衍生物和羧基硼烷衍生物美国专利 4,301,129、 4,312,989、 4,368,194、 4,550,186、 4,647,555、 4，658，051、 4，740，504、 4，774，354、 4,855,493、 4,977,268、 5,280，119和5，312，816， 和Hall,I.H.等，J户/z^7w. 1980,69(9), 1025.; Sood， CK.等，J5W. 1991, 80(12)，1133; Dembitsky， V.M.，等，7^ra&c/ra 2003, 59,579; E.Shalom等，Og画m咖U004, 23, 4396-4399; Berdy,人 T/a/W6ooA: 。//4油'6Z加'c C函/ oww血尸aW/K C7 C, 1980; Fink, K.等, 5Wece， 1948， 108, 358-9; Hunt, S.， M/w^五2^mo/. 1984， 107, 413-438; Jimenez, E. C.等，Woc/^w&^y 1997, 36, 984-989; Takrouri 等，Ogaometo肌oy， 2004， 23(11), 2817-2820;和Gyoeri, B.等， /o^gam'c C7^w&&乂 1998， 3 7(20), 5131-5141。早在20世纪80年代[1]，作为有希望的药物而突出的第一个胺氰基 硼烷和胺羧基硼烷为低级烷基叔铵盐(特别是三曱基氯化铵)和氰基硼 烷钠的加合物。该基本形式的进一步衍生化得到用芳基、杂环基和曱 硅烷基取代氨基、由低级烷基和溴取代硼的胺硼烷和胺羧基硼烷的酯 [2]。模型研究已显示这些化合物具有有效的抗癌活性[3,4-8]、抗高血 脂活性[910]、抗肥胖活性[9]、抗骨质疏松活性[9， ll]、抗炎活性[9，1, 12]、降血脂活性[5， 13]、抗肿瘤活性[14-15]和其它潜在的生物活性 [16],但还没完全搞懂它们的准确的作用机制。虽然发现了例如上述的那些胺-硼烷化合物在各种治疗应用中的 有益的活性，但至今没有报导它们在治疗与病原微生物有关的疾病和 感染中的用途。这类疾病和感染近来已在全世界范围内造成威胁。癌细胞和真菌细胞具有原始真核细胞的许多特性，具有不同于宿 主细胞(例如更高的生长速率、更高的增殖速率)的相似的代谢作用。 抑制癌细胞的宿主免疫系统部分也负责抑制真菌细胞。在特定的环境 下，癌和真菌细胞对宿主的先天的神经/激素调控机制无响应，导致无 限的不可调节的生长。在过去的20年中真菌感染和霉菌病的发生已经显著增加，主要由 于免疫缺失患者如癌症患者、已经过器官移植的患者和AIDS患者的数 量增加，以及由于频繁使用细胞毒和/或抗菌药物，改变了正常的菌群。真菌包括霉菌、酵母和更高级的真菌。所有真菌为真核细胞，在 它们的细胞膜中具有甾醇但没有肽聚糖。它们是化能异养生物(需要有机营养)，大多数是需氧的。许多真菌也是土壤和水中的腐生菌(依靠 死的有机物生活)，通过吸收获得它们的食物。特征为它们也生产有性的和无性的孢子。公认的有超过100,000种，其中100种对人有传染性。在一般的健康人体中不常见人体真菌感染，仅限于疾病如念珠菌 病(鵝口疮)和皮肤真菌感染如脚癣。然而，酵母和其它真菌感染是对 现代医学还存在巨大挑战的一种人体疾病。在免疫缺失的宿主中，多 种正常的温和的或不致病的真菌可引起潜在的致命的感染。此外，现 在人们可以相对容易地环游世界，为不寻常的真菌感染从一个地方传 到另 一个地方提供更多的手段。因此认为真菌的野生菌林和耐药菌林 是主要在住院患者和免疫缺失患者中的一个最危险的和最频繁的死 亡原因。微生物对抗菌剂的耐药性为微生物耐受任何给定的药物(抗生素) 的抗菌效应的能力。任何给定的药物的抗菌作用正给目标(和也可为非 预定目标的)微生物施加环境的压力。具有允许它幸存的突变的微生物 将继续生存繁殖。这些新进化的菌林然后将该特性传递给它们的后 代，将构建完全耐药的世代。耐药性可通过由低保真度聚合酶调控的 任意突变和按程序的进化，经过自然选择而自然地发展，该聚合酶可 在微生物基因编码中导致较高比率的任意突变。 一旦产生这样的基息，因此耐药性是经过自然选择或程序进化的进化结果。已经证明抗菌剂使用的习惯大大地影响耐受机体发展的数量。例 如，低特异性的广谱抗生素例如第二代头孢菌素和第三代头孢菌素和 杀真菌剂例如氟康唑的过度使用，大大地促进曱氧西林或氟康唑耐药 性的发展，增加从未暴露曱氧西林或氟康唑本身的选择性压力的先前 存在的耐药菌林的选择性。促成曾经出现对抗菌剂耐药增长的其它因 素包括不正确的诊断、不必要的处方、患者不适当地使用抗菌剂、增 加使用预防和抑制疗法、为了促进生长而在家畜的食物中使用抗菌剂4乍为^力口齐'j。在20世纪卯年代，由于在粘膜疾病或全身性疾病的住院患者中的非念珠菌，耐药真菌感染的患病率显著增加。推定氟康唑或相关的唑 类抗真菌剂的广泛应用通过将菌落转化成更自然的耐药菌例如克鲁斯念珠菌Ca W/fib Arwse/或光滑念珠菌CaJ/(ia g7a6rato,促进耐药亚群 的选择。例如，念珠菌性阴道炎为常见的问题，可归因于念珠菌的过度生 长。估计所有妇女中75%在一生中将经历发作。到25岁时，所有妇女 中的几乎一半将具有至少一次念珠菌性阴道炎的发作。白色念珠菌 Ca&Wa a/h'cara占全球所有念珠菌性阴道炎发作的80 %至95 %。象其 它局部的念珠菌感染，念珠菌性阴道炎用吡咯-基抗真菌药有效地治 疗。然而，这样的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与病原微生物有关的疾病的治疗方法，所述方法包括给予有需要的患者有效治疗量的胺－硼烷化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-13 60/716,0821、一种与病原微生物有关的疾病的治疗方法，所述方法包括给予有需要的患者有效治疗量的胺-硼烷化合物。2 、胺-硼烷化合物在治疗与病原微生物有关的疾病中的用途。3、 胺-硼烷化合物在制备用于治疗与病原微生物有关的疾病的药 物中的用途。4、 一种标明用于治疗与病原微生物有关的疾病的药物组合物， 所述药物组合物包含作为有效成分的胺-硼烷化合物和药学上可接受 的载体。5、 权利要求4的药物组合物，所述药物组合物包装在包装材料 中并在所述包装材料内或在所述包装材料上印刷以标明所述药物组 合物用于治疗所述疾病。6、 权利要求1-5中任一项的方法、用途或組合物，其中所述病原 微生物为耐药微生物。7、 权利要求1-6中任一项的方法、用途或组合物，其中所述病原 微生物选自原核生物、真细菌、古细菌、真核生物、酵母、真菌、藻 类、原生动物和寄生虫。8、 权利要求l的方法，其中给予所述胺-硼烷化合物本身或将所 述胺-硼烷化合物作为药物组合物的一部分给药，所述药物组合物还包 含药学上可接受的载体。9、 权利要求1-8中任一项的方法、用途或組合物，其中所述疾病 选自细菌感染、真菌感染、原生动物感染、痴疾和利什曼病。10、 一种与耐药的病原lt生物有关的疾病的治疗方法，所述方法 包括给予有需要的患者有效治疗量的胺-硼烷化合物。11 、胺-硼烷化合物在治疗与耐药的病原微生物有关的疾病中的用途。12 、胺-硼烷化合物在制备用于治疗与耐药的病原微生物有关的疾 病的药物中的用途。13 、 一种标明用于治疗与耐药的病原微生物有关的疾病的药物组 合物，所述药物组合物包含作为有效成分的胺-硼烷化合物和药学上可 接受的载体。14、 权利要求13的药物组合物，所述药物组合物包装在包装材 料中并在所述包装材料内或在所述包装材料上印刷以标明所述药物 组合物用于治疗所述疾病。15、 权利要求10-14中任一项的方法、用途或组合物，其中所述 耐药的病原微生物选自原核生物、真细菌、古细菌、真核生物、酵母、 真菌、藻类、原生动物和寄生虫。16、 权利要求15的方法、用途或组合物，其中所述耐药的病原 微生物对至少 一种常规抗菌剂耐药。17、 权利要求16的方法、用途或组合物，其中所述常规抗菌剂 选自多烯基抗真菌剂、两性霉素B、制霉菌素、匹马霉素、两性霉素 B脂质体制剂04m5&ome、」6e/c、 ^mp/zoc)、败咯基抗真菌剂、氟 康唑、伊曲康哇、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克霉唑、咪康唑、 烯丙胺基抗真菌剂和吗啉基抗真菌剂、烯丙胺(萘替芬、特比萘芬)、 抗代谢基抗真菌剂、5-氟胞嘧啶、真菌细胞壁抑制剂、卡泊芬净、米 卡芬净和阿尼芬净。18、 权利要求10的方法，其中给予所述胺-硼烷化合物本身或将 所述胺-硼烷化合物作为药物组合物的一部分给药，所述药物组合物还 包含药学上可接受的载体。19、 权利要求10-18中任一项的方法、用途或组合物，其中所述 疾病选自细菌感染、真菌感染、原生动物感染、疟疾和利什曼病。20、 一种减少基体中微生物负荷的方法，所述方法包括将有效抗 菌量的胺-硼烷化合物施用至基体。21、 权利要求20的方法、用途或组合物，其中所述^f效生物为耐 药微生物。22、 权利要求20的方法，其中所述基体选自建筑物、贮藏容器、 土壤、农作物、园艺作物、农产品、食品、化妆品、涂料、木材和建筑材料。23、 一种制品，所述制品包含产品和有效抗菌量的胺-硼烷化合物。24、 权利要求23的制品，其中所述产品选自食品、农产品、化 妆品、涂料、建筑材料和木材。25、 权利要求1-24中任一项的方法、用途、组合物或制品，其中 所述胺-硼烷化合物具有通式I或II:<formula>formula see original document page 4</formula>式<formula>formula see original document page 4</formula>式 II或其药学上可接受的盐，其中Y,、 丫2和Y3各自独立地选自氰基(-C三N)、 -C(O)Ra基团、氨基 和烷基，而Ra选自氢、卣素、羟基、烷氧基、巯基、烷碌^基、芳氧 基、芳硫基、硫醇基和氨基；X「X6各自独立地选自氢、烷基、卤素、环烷基和芳基；R厂R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基和芳基， 或者，R广R3中的两个、R4和Rs和/或R6和R ...

【专利技术属性】
技术研发人员：M斯雷布尼克，K塔克拉里，J卡茨曾德勒，I波拉彻克，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司，哈达锡特医学研究服务及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]