用于治疗癌症的含有DMXAA的组合制造技术

本发明专利技术涉及化合物比如呫吨酮乙酸类化合物比如５，６－二甲基呫吨酮－４－乙酸（ＤＭＸＡＡ）和血管内皮生长因子结合剂，特别是单克隆抗体Ａｖａｓｔｉｎ↑［ＴＭ］（贝伐单抗）的组合。更特别地，本发明专利技术涉及此类组合在治疗癌症中的用途和包含此类组合的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的含有dmxaa的组合的制作方法用于治疗癌症的含有DMXAA的组合本专利技术涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的 式(II)的-占吨酮(xanthenone)乙酸类化合物比如5 ，6- 二曱基-占吨酮-4-乙酸 (DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子(VEGF)结合剂，特 别是单克隆抗体AvastinTM(贝伐单抗)的组合(combination)。如上所述的化合 物的组合也可包括紫杉烷，特别是紫杉醇或多西紫杉醇(docetaxel)。例如， 本专利技术涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的式(II) 的P占吨酮乙酸类化合物比如5,6-二曱基P占吨酮-4-乙酸(DMXAA)或其可药用 盐、酯或前药和抗血管生成生长因子抑制剂的协同组合，所述抗血管生成生 长因子特别是单克隆抗体AvastinTM(贝伐单抗)、VEGF结合剂，此类组合还 可包括紫杉烷，特别是紫杉醇或多西紫杉醇。更特别地，本专利技术涉及此类组 合在治疗癌症中的用途。本专利技术还涉及包含此类组合的药物组合物。5，6-二曱基^吨酮-4-乙S交(DMXAA)由下式表示<formula>formula see original document page 7</formula>最近完成了 DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI 表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血 管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿 瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期 研究 一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生 延长性抑制。然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤应答，证实单独的DMXAA在作为单 一 药剂的癌症治疗中不具有显著的效力。因此， 需要确定可以与DMXAA具有协同作用的化合物。存在一类新的可获得的癌症药物，其不是细胞毒素，但是阻断所述生长 因子信号通路。实例包括AvastinTM(贝伐单抗)， 一类结合血管内皮生长因子 (VEGF)的人源化的单克隆抗体。通过这样做，其抑制血管生成(新血管的生 长)、使生长中的肿瘤缺乏营养。我们出人意外地发现DMXAA可以与这些 新的试剂协同作用，增加了它们的抗癌活性。血管内皮生长因子已发现肿瘤过表达某些能使它们快速增殖的生长因子。这些中主要的是 VEGF。肺瘤分泌VEGF,其通过主要在血管内皮中发现的两个高亲合力受 体相关的酪氨酸激酶，VEGF-R1 (Fit-1 )和VEGF-R2 (Flk-1 /KDR)刺激内皮增 殖和迁移。VEGF的表达水平与癌症的预后和存活率负相关，并且已经表明 抑制其对其受体的结合可提高存活率。AvastinTM(W伐单抗， 一种由Genentech在US和Roche及其它地方销售 的人源化的单克隆抗体)的靶点是VEGF。该抗体直接结合VEGF，阻止其结 合血管内皮上的VEGF受体。这意味着肿瘤所需的新血管不能发育，并且其 不能生长。在结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌的III期试验中，Avastk/M与标准 化疗的组合已经显示出提供了比单独的标准化疗存活率更高的优点。以前的DMXAA组合研究以前，已证实DMXAA与许多药剂在异种移植物研究中具有具有协同作 用。这些药剂包括广泛使用的细胞毒性化疗剂，比如紫杉烷(紫杉醇和多西 紫杉醇)、铂类(顺铂和卡铂)、长春花生物碱(长春新碱)、抗代谢物(吉西他滨)、 拓朴异构酶II抑制齐'j(依托泊苷)和蒽环类(多柔比星)。认为协同作用出现是 因为DMXAA通过破坏供给核心的血管引起肿瘤中心坏死，但是它留下了正 常血管供给的有活性的边缘的快速增殖癌细胞。细胞毒性剂靶向于这些剩余 的恶性细胞，其主要通过以多种方式破坏细胞分裂起作用。目前在两个II期试验中研究了 DMXAA与紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤 功效， 一个试验研究了其与多西紫杉醇组合的抗肿瘤功效。尽管紫杉烷被认 为具有抗血管生成性质，但这是经由与生长因子抑制剂非常不同的机理。紫杉烷的细胞毒性效果是由干扰微管蛋白所引起的，其阻止了正常的有丝分裂 (纟田胞分裂)。这是在癌症化疗中使用高剂量的紫杉烷看到的主要效果。副效 应是破坏了新形成的血管，因为新血管内皮细胞依靠微管蛋白以保持它们的 形状。然而，该功效通常仅在太低而没有细胞毒性的剂量下看到。如上所述，DMXAA和紫杉烷之间的任何协同作用都被认为是靶向于肿瘤不同部分的 结果，而不是由于其抗血管生成性质。在异种移植物研究中，其它的药剂也显示出了增加DMXAA的活性。尽 管DMXAA的准确作用机理并不知道，但是认为其引起多种细胞因子上调， 并且具有类似活性的化合物似乎增强其功效。这些包括刺激肿瘤坏死因子的 化合物和免疫调节化合物比如细胞内粘附分子(ICAMs)。双氯芬酸， 一种显示出增强DMXAA的抗肿瘤活性的NSAID，被认为 经由竟争代谢途径影响DMXAA的PK。在100 ju M的浓度下，双氯芬酸已 经显示出显著地抑制小鼠和人肝微粒体中DMXAA的葡糖苷酸化 (glucoronidation) (〉70%)和6-曱基羟基化(〉54%)。分别在雄性和雌性小鼠中， 在体内，双氯芬酸(100mg/kg i.p.)已经显示出引起血浆DMXAAAUC (血浆浓 度-时间曲线下面积)增加24%和31%，及T1/2增加三倍(P0.05) (Zhou等人 (2001) Owcer C/^wC/za P/7wmaco/. 47, 319-326)。其它的NSAIDs已显示出 具有类似的功效。类似于双氯芬酸，沙立度胺，其被批准用于麻风的结节性红斑(ENL)， 似乎增加DMXAA的活性。其为葡糖苷酸化竟争，延长了 DMXAA在肿瘤 组织中以治疗水平存在。沙立度胺增加了 DMXAA在血浆、肝和脾中的AUC 1.8倍和在肿瘤中的AUC三倍(Kestell等人(2000) Owcer OzewoAw P/7arwac0/. 46(2), 135-41)。已知沙立度胺具有抗血管生成功效，但不认为这 将导致其与DMXAA有协同作用。不能预期与血管内皮生长因子结合剂的组 合药物将具有类似于沙立度胺对DMXAA的功效的作用。以前的血管内皮生长因子结合剂的组合研究临床证据教导不能混合不同类型血管靶向剂。已经表明当AvastinTM与 血管生成抑制剂沙立度胺组合药物用于转移性肾细胞癌中时，不具有协同作 用(Elaraj等人(2004) J. /mm腦oA^ 27(4) (Jul-Aug), 259-64)。在单独用 AvastinTM或Avastin 与沙立度胺的组合药物治疗患者中，进展存活率(Progression-free survival)相同。在其被批准的适应症结肠直肠癌中，Avastin 与5-FU (5-氟尿嘧啶)组合 使用，其不具有抗血管生成性质。AvastinTM也显示出当与紫杉醇组合时改善 了乳腺癌和肺癌患者的平均存活率。尽管紫杉醇具有某些抗血管生成性质， 在将其用于癌症治疗中其以高剂量的主要作用机理是作为如上所述的细胞 毒素。因此，这并没有表明DMXA本文档来自技高网...

【技术保护点】
调节肿瘤生长的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药式（Ⅰ）化合物：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中：　　　　（ａ）Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与它们连接的碳原子一起形成具有取代基－Ｒ↓［３］和基团－（Ｂ）－ＣＯＯＨ的６元芳香环，其中Ｂ为直链或支链的取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，并且其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、ＯＲ↑［ａ］、ＮＨＣＯＲ↑［ｂ］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］、ＳＲ↑［ｄ］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｅ］或ＮＨＲ↑［ｆ］，其中Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｄ］、Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或　　　　（ｂ）Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中一个为Ｈ或苯基，且Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中另一个为Ｈ或为任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、环烷基或芳烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［２］为基团－（Ｂ）－ＣＯＯＨ，其中Ｂ为直链的或支链的取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，　　　　或其可药用盐、酯或前药，且相伴或顺序给药血管内皮生长因子结合剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-8-26 0517386.9;GB 2006-3-2 0604114.91.调节肿瘤生长的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药式(I)化合物式(I)其中(a)R4和R5与它们连接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基团-(B)-COOH的6元芳香环，其中B为直链或支链的取代的或未取代的C1-C6亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，并且其中R1、R2和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、OH、ORa、NHCORb、NHSO2Rc、SRd、SO2Re或NHRf，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C1-C6烷基；或(b)R4和R5中一个为H或苯基，且R4和R5中另一个为H或为任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C1-C6烷基、环烷基或芳烷基；R1为H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R2为基团-(B)-COOH，其中B为直链的或支链的取代的或未取代的C1-C6亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，或其可药用盐、酯或前药，且相伴或顺序给药血管内皮生长因子结合剂。2.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物为式(II)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R,、 R4、 R5和B如权利要求1部分(b)中的式(I)定义。3.根据权利要求l的方法，其中式(I)化合物为式(III)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,、 R2和R3各自独立地选自H、 C,-C6烷基、卤素、CF3、 CN、 N〇2、 NH2、 OH、 ORa、 NHCORb、 NHS02Rc、 SRd、 S02Re或NHRf，其中 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re和Rf中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨 基和甲氧基的取代基取代的C,-C6烷基；其中B如权利要求1中的式(I)定义；其中在式(I)的各个碳环芳香环中，至多两个次曱基(-CH^可以被氮杂 (-N二)基团替代；并且其中112和R3中任两个还可一起表示基团-CH二CH-CHK:H-， 从而该基团与它们连接的碳或氮原子一起形成稠合的6元芳香环。4.根据权利要求3的方法，其中式(III)化合物为式(IV)化合物<table>table see original document page 3</column></row><table>式(IV)其中R、 Rj、 R2和R3如权利要求3中的式(III)定义。5.根据权利要求4的方法，其中式(IV)化合物为式(V)化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>式(v)其中R、 R, 、 R2和R3如权利要求4中的式(IV)定义。6. 根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物为DMXAA或其可药用盐、酯或前药。7. 根据任一项前述权利要求的方法，其中所述方法还包括向有此治疗 需要的哺乳动物包括人给药紫杉烷。8. 根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(I)化合物或其可药用 盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂为相伴给药。9. 根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(I)化合物或其可药用 盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂为顺序给药。10. 根据任一项前述权利要求的方法，其中所述血管内皮生长因子结合 剂为单克隆抗体。11. 根据权利要求10的方法，其中所述血管内皮生长因子结合剂为 AvastinTM(贝伐单抗)。12. 根据权利要求7、 10和13中任一项的方法，其中所述紫杉...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林格林，劳埃德凯兰，盖尔罗林森布扎，
申请(专利权)人：安蒂索马公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]