用于治疗呼吸道疾病的硝基氧自由基制造技术

本文公开了包括但不限于具有通式(I)的化合物的环状硝基氧化合物，其中虚线和R1‑R8如本文所定义，用于治疗呼吸道的疾病和病症和/或呼吸道重塑。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗呼吸道疾病的硝基氧自由基专利
和背景本专利技术在其一些实施方案中涉及疗法，更具体地但不排他地涉及使用硝基氧自由基治疗呼吸道疾病和病症。氧化应激是炎性疾病的关键因素之一。特别是已经广泛报道其在各种形式的哮喘中的气道炎症中起作用[Henricks&Nijkamp,PulmPharmacolTher2001,14:409-420;Li等,ClinImmunol2003,109250-265;Riedl&Nel,CurrOpinAllergyClinImmunol2008,8:49-56]。报道的氧化应激与气道炎症之间的关联反映在活性氧物类(ROS)和活性氮物类(RNS)的产生[Andreadis等,FreeRadicBiolMed2003,35:213-225;Kharitonov&Barnes,CurrAllergyAsthmaRep2003,3:121-129;Maniscalco等,InflammRes2007,56:58-69]以及内源性抗氧化剂水平与气道炎性过程之间的逆相关[Mohan&Das,MedSciRes1997,25:307-309;Dworski,Thorax2000,55:S51-S53;Rubin等,AmJRespirCritCareMed2004,169:393-398;Sackesen等,JAllergyClinImmunol2008,122:78-85;Kelly等,Lancet1999,354:482-483;Picado等,Allergy2001,56:43-49;Allan等,ClinExpAllergy2010,40:370-380]。对生物相关性ROS的数十年的深入研究提供了对其化学性质、其形成和衰减的反应、其在生理和病理生理条件下的作用以及其活性的基础机制相当全面的认知和了解。迄今为止，尽管现有的流行病学、动物、分子和免疫学数据表明抗氧化剂与哮喘之间的关联，但该关系的确切本质及其治疗性干预的可能性尚不清楚[Allan等,ClinExpAllergy2010,40:370-380]。对于RNS，情况更为复杂，具有支气管扩张活性的内源性介质一氧化氮(NO)可能表现出相反的作用。一氧化氮存在于呼出的空气中，并且在哮喘患者中增加[Maniscalco等,InflammRes2007,56:58-69;Massaro&Drazen,ImmunolAllergClinNorthAm1996,16:735-751;Nevin&Broadley,PharmacolTher2002,95:259-293]。哮喘中持续增加的O2-(ROS)和NO导致RNS过氧亚硝酸盐(ONOO-)的形成，以及随后的必需细胞成分的氧化和硝化，从而改变其功能，并造成气道损伤和炎症[Andreadis等,FreeRadicBiolMed2003,35:213-225;Kharitonov&Barnes,CurrAllergyAsthmaRep2003,3:121-129]。另一方面，吸入NO用于治疗新生儿和危重的哮喘患者[Kinsella等,Lancet1992,340:819-820;Kacmarek等,AmJRespirCritCareMed1996,153:128-135;Rishani等,PediatrPulmonol1999,28:451-453;Gerlach等,AmJRespirCritCareMed2003,167:1008-1015]。增加肺中NO的可用性可能代表着治疗哮喘的合理方法；然而，导致该分子表达降低的过程的基础机制尚未完全阐明[Nevin&Broadley,PharmacolTher2002,95:259-293;Lagente&Advenier,CurrOpinInvestigDrugs2004,5:537-541;Antoniu,CurrOpinInvestigDrugs2010,11:543-549]。常规抗氧化剂的膳食补充剂已经测试了数十年，以试图预防或治疗哮喘和其他气道炎性疾病[Locksley,Cell2010,140:777-783;Li等,ClinImmunol2003,109250-265;Andreadis等,FreeRadicBiolMed2003,35:213-225;Picado等,Allergy2001,56:43-49;McNally,JIrMedAssoc1953,33:175-178;Braskett&Riedl,CurrOpinAllergyClinImmunol2010,10:34-41;Fogarty等,ClinExpAllergy2003,33:1355-1359;Greene,Nutrition1999,15:899-907;Kelly,ProcNutrSoc2005,64:510-526]。然而，报道的抗氧化治疗效果仍然不明确[Misso&Thompson,RedoxRep2005,10:247-255;Murr等,MedHypotheses2005,64:973-977]，并且在许多情况下令人失望[Allan等,ClinExpAllergy2010,40:370-380;Dunstan等,ClinExpAllergy2007,37:180-187;Greene,JAmCollNutr1995,14:317-324;Hernandez等,InhalToxicol2009,21:173-181]。环状硝基氧是相对稳定的自由基，其可以进行单电子氧化还原反应以形成相应的羟胺和/或氧代铵化合物，如下文流程1所示，该流程针对2,2,6,6-四甲基-哌啶-N-氧基(Tempo)，这是常用的硝基氧：流程1环状羟胺具有非常弱的O-H键，因此环状硝基氧很少参与夺氢反应。然而，作为自由基，硝基氧与其他自由基快速反应，所述其他自由基包括HO2·[Goldstein等,JAmChemSoc2003,125:789-795;Goldstein等,JPhysChemA2006,110:3679-3685]，碳中心自由基[Asmus等,IntJRadiatBiolRelatStudPhysChemMed1976,29:211-219;Beckwith等,JAmChemSoc1992,114:983-4992;Bowry&Ingold,JAmChemSoc1992,114:4992-4996]，过氧自由基[Goldstein&Samuni,JPhysChemA2007,111:1066-1072]，硫自由基[Goldstein等,JPhysChemA2008,112:8600-8605]，·OH[Samuni等,JAmChemSoc2002,124:8719-8724]，·NO2[Goldstein等,JAmChemSoc2003,125:8364-8370]和CO3-[Goldstein等,ChemResToxicol2004,17:250-257]，而不产生二级自由基。此外，硝基氧自由基通过氧化还原的金属离子如CuI或FeII，经Fen本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.26 US 62/1385501.具有通式I的化合物：式I其中：虚线表示饱和键或不饱和键，其中当虚线表示不饱和键时，R7和R8不存在；R1-R4各自独立地为C1-4-烷基，或者R1和R2，和/或R3和R4一起形成3-7元脂环族环；和R5-R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、肼和氨基，其用于治疗呼吸道疾病或病症。2.根据权利要求1使用的化合物，其中所述虚线表示饱和键。3.根据权利要求1至2中任一项使用的化合物，其中R5-R8至少一个为C-酰胺基。4.根据权利要求3使用的化合物，其中所述C-酰胺基是-C(=O)NH2。5.根据权利要求1-4中任一项使用的化合物，其中R1-R4各自为甲基。6.根据权利要求1至5中任一项使用的化合物，其中R6为氢，R7和R8各自为氢或不存在。7.根据权利要求1使用的化合物，其中所述化合物为3-氨基甲酰基-2,2,5,5-四甲基-吡咯烷-1-氧基。8.根据权利要求1至7中任一项使用的化合物，其中所述呼吸道疾病或病症是呼吸道的炎性疾病或病症。9.根据权利要求1至8中任一项使用的化合物，其中所述呼吸道疾病或病症与呼吸道重塑有关。10.根据权利要求9使用的化合物，其中所述呼吸道疾病或病症选自特发性间质性肺炎、自身免疫相关性肺纤维化、药物诱发的间质性肺疾病、结核病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性哮喘、肺气肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和Birt-Hogg-Dube综合征。11.根据权利要求1至10中任一项使用的化合物，其中所述呼吸道疾病或病症是肺疾病或病症。12.根据权利要求11使用的化合物，其中所述肺疾病或病症选自阻塞性肺疾病或病症和间质性肺疾病或病症。13.根据权利要求11使用的化合物，其中所述阻塞性肺疾病或病症选自哮喘、支气管炎、支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。14.根据权利要求11使用的化合物，其中所述间质性肺疾病选自肺纤维化、超敏反应性肺炎、肺尘埃沉着病、感染性间质性肺疾病、药物诱发的间质性肺疾病、与结缔组织病相关的间质性肺疾病、结节病、急性间质性肺炎、特发性间质性肺炎、抗合成酶综合征和肉芽肿性血管炎。15.根据权利要求1-14中任一项使用的化合物，其中所述呼吸道疾病或病症与超敏反应相关。16.根据权利要求1-7中任一项使用的化合物，其中，所述呼吸道疾病或病症为癌症。17.根据权利要求1至16中任一项使用的化合物，其中所述治疗包括口服和/或鼻内给予所述化合物。18.根据权利要求1至17中任一项使用的化合物，其中所述治疗不包括给予含硒化合物。19.一种环状硝基氧化合物，用于治疗与呼吸道重塑有关的疾病或病症。20.根据权利要求19使用的化合物，其中所述化合物具有通式II：式II其中：虚线表示饱和键或不饱和键；R10-R13各自独立地为C1-4-烷基，或者R10和R11，和/或R12和R13一起形成3-7元脂环族环；当虚线表示饱和键时，A选自CR14R15、C=O、O、S和NR16，当虚线表示不饱和键时，A选自CR17和N；当虚线表示饱和键时，B选自CR18R19、C=O、O、S和NR20，当虚线表示不饱和键时，B选自CR21和N；D选自CR21R22、C=O、O、S和NR23，或者D不存在；和R14-R23各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸酯、硫酸酯、氰基、硝基、叠氮化物、膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：S戈德斯泰恩，A萨穆尼，N伯克曼，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司，哈达锡特医学研究服务及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL