化学合成吡咯连接的二价化合物的方法及其组合物技术

本发明专利技术在各个方面中涉及包括但不限于norBNI的吡咯连接的二价化合物的合成；以及包含所述化合物的药物组合物。

Methods and compositions of chemical synthesis of pyrrole two valent compounds

The invention relates to the synthesis of two valence compounds including pyrroles linked to norBNI, but also to the pharmaceutical compositions containing the compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学合成吡咯连接的二价化合物的方法及其组合物
本专利技术在各个方面中涉及吡咯连接的二价化合物的合成，包括但不限于norBNI的合成；以及包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
已对选择性κ阿片样物质受体(KOPR)拮抗剂，包括被称为norBNI(去甲-宾那托芬(nor-binaltorphimine))的化合物，的治疗性质进行了研究并将其用作阿片样物质研究中的工具。norBNI及其类似物被认为是充当KOPR的二价配体，其中吡咯基本上用作间隔子。当前用于从例如纳曲酮化学合成norBNI及相关化合物的方法是通过Piloty合成以两步进行的。第一步涉及通过使纳曲酮与肼反应合成吖嗪中间体，然后溶剂交换以用于将吖嗪转化为norBNI。PortoghesePS等人,Binaltorphimine-RelatedBivalentLigandsandTheirκOpioidReceptorAntagonistSelectivity,J.Med.Chem.31:836-841(1988)。反应产率较低(例如，40-60％)，且该方法不能充分缩放。此外，已知的合成可产生具有非预期的药理活性的反应副产物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于化学合成具有式(I)结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.18 US 62/134,7581.一种用于化学合成具有式(I)结构的化合物：或其盐的方法，其中：Ra为氢或取代基；每个n为独立地选自0、1、2、3及4的整数；每个r为在0至(2n+4)范围内的整数；并且每个R为独立选择的取代基，其中两个或更多个相邻R基团可任选地形成烃或杂环环系统；所述方法包括使一种或多种式II化合物：在足以产生式(I)化合物的反应条件下与肼试剂反应，其中R、r及n具有如针对式(I)所述的相同含义且Z为O、S或NRf，其中Rf为氢或取代基。2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物为去甲-宾那托芬(norBNI)。3.如权利要求1所述的方法，其中所述肼试剂为式H2N-N(R)2的化合物，其中每个R为H或独立选择的取代基。4.如权利要求3所述的方法，其中所述方法通过使作为式II化合物的纳曲酮或其盐与肼在极性溶剂中反应产生去甲-宾那托芬(norBNI)或其盐。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述反应作为一锅合成进行。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法不包括副产物的色谱分离或化学提取。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应的产物为至少约80％的式I化合物或其盐、或至少90％的式I化合物或其盐、或至少约95％的式I化合物或其盐、或至少99％的式I化合物或其盐。8.如权利要求7所述的方法，其中所述反应产物含有小于约20％总产物的相应吖嗪。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述反应进行小于约6小时。10.如权利要求9所述的方法，其中所述反应进行1至约5小时。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述反应是用至少约1kg的式II化合物进行的。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式II化合物在所述反应中的浓度为约0.3M或更大。13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式II化合物在所述反应中的浓度为约0.1M至约1M。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述反应含有相对于式II化合物的约0.1至约10摩尔当量的肼反应物。15.如权利要求14所述的方法，其中所述反应含有相对于式II化合物的约0.2至约5摩尔当量的肼反应物。16.如权利要求15所述的方法，其中所述反应含有相对于式II化合物的小于约2摩尔当量的肼反应物。17.如权利要求16所述的方法，其中所述反应含有相对于式II化合物的约0.5摩尔当量的肼反应物。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中反应溶剂是极性的。19.如权利要求18所述的方法，其中所述溶剂选自DMF(二甲基甲酰胺)、水、甲醇、乙醇或其混合物。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其进一步包括用惰性气体喷射反应混合物，所述惰性气体任选地为氩气、氮气或氦气。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行。22.如权利要求21所述的方法，其中所述催化剂为有机酸。23.如权利要求21所述的方法，其中所述催化剂为甲磺酸(MeSO3H)和/或硫酸。24.如权利要求23所述的方法，其中所述反应中的酸催化剂相对于式II化合物为约0.5至约5摩尔当量。25.如权利要求24所述的方法，其中所述反应具有相对于式II化合物的小于1摩尔当量的肼反应物，并且所述反应包括相对于式II化合物的约3至约5摩尔当量的MeSO3H。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述反应维持在约95℃至约105℃下。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述方法不包括式I化合物的色谱分离或提取。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的回收包括收集所述反应产物的沉淀并将所述产物转化为药学上可接受的盐。29.如权利要求28所述的方法，其中所述盐为二氯化物盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、二乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐或混合盐。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为式I(B)或式I(C)的化合物：其中X1和X2中的每一个为O、N或S，并且R1至R11或R1至R13中的每一个独立地选自氢、氢氧化物、氨基、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷基酮、苯基酮、C1-C6烷基亚胺、苯基亚胺、C1-C6烷基酰胺、苄基酰胺、苯甲酰胺、C1-C6烷基酯、苯甲酰基、苯酯、羧酸酯、碳酸C1-C6烷基酯、碳酸苯酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸C1-C6单烷基酯、氨基甲酸C1-C6二烷基酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸二苯酯、胍、C1-C6烷基醚、苯基、苄基、二苄醚、苯基醚、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙酸酯、磺酸、磺酸C1-C6烷基酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、苯基亚砜、C1-C6烷基亚砜、硝基、氰基、异腈、C1-C6环氧化物、C1-C6单烷基胺、C1-C6二烷基胺、二苯胺、磷酸酯、磷酸C1-C6烷基酯、磷酸C1-C6二烷基酯、膦、C1-C6单烷基膦、C1-C6二烷基膦、苯基膦、二苯基膦、C1-C6单烷基苯基膦、硼酸、C1-C6二烷基硼酸酯、二苯基硼酸酯、硼酸酯、硼酸C1-C6二烷基酯及硼酸二苯酯；且Y为带负电的抗衡离子，为一个二价阴离子抑或两个一价阴离子。31.如权利要求30所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·克兰，
申请(专利权)人：艾维克山有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US