癌症诊断和治疗制造技术

本发明专利技术通过提供用于鉴定并特异性靶向存在于肿瘤中的癌症干细胞群体来消除或减慢或阻止肿瘤(5)生长和扩散(包括肿瘤转移潜能)的组合物和方法，通过调节包括但不限于肾素受体、血管紧张肽II受体(2)和肾素受体的分泌形式的肾素‑血管紧张肽系统，来提供用于癌症诊断和癌症治疗的新方法。

Cancer diagnosis and treatment

The present invention provides for the identification and specific targeting to tumors in the cancer stem cell population to eliminate or slow down or prevent tumor growth (5) and diffusion (including tumor metastasis) compositions and methods, including but not limited to through the regulation of renin receptor, angiotensin II receptor (2) and renin receptor the secretion of renin angiotensin system, to provide a new method for cancer diagnosis and treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症诊断和治疗
本专利技术提供用于癌症诊断和癌症治疗的新方法。具体而言，在本专利技术的范围内考虑鉴定和特异性靶向存在于肿瘤中的癌症干细胞群体，以消除或减慢或防止肿瘤生长和扩散(包括肿瘤转移的潜能)。本专利技术尤其用于肿瘤的鉴定和治疗。
技术介绍
继心血管疾病之后，癌症是全世界范围内最显著的健康病症，约占四分之一的死亡。仅在美国，目前估计健康支出步入每年数千亿美元，约一千亿美元为直接支出。估计这项支出到2020年将上升至2070亿美元。普遍预期癌症发病率在全世界范围内随着人口老化而提高，进一步扩大这一系列疾病的影响。目前的癌症治疗方案(在19世纪70、80年代建立)未显著改变。在用于较晚期癌症时，这些治疗(包括手术、放疗和化疗，及包括较新的靶向治疗的其他方式)显示总体存活益处有限，因为这些治疗主要靶向肿瘤主体(tumourbulk)而不是靶向被认为驱动肿瘤发生的癌症干细胞。到目前为止，常规癌症诊断和治疗试图选择性检测和消除大体上快速生长的赘生性细胞(即形成肿瘤主体的细胞)。标准癌症治疗方案常大体上设计为递送最高剂量的辐射和/或施用化疗剂而无过度毒性，即常称为“最大耐受剂量”(MTD)或“无观测不良反应水平”(NOAEL)。常在放疗中加入化疗，以毒性提高为代价来改善癌症控制。许多常规癌症化疗(例如烷化剂，如环磷酰胺；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶；植物生物碱，如长春新碱(vincristine))和常规放疗大体上通过干扰涉及细胞生长和DNA复制的细胞机制来对癌细胞施加其毒性作用。化疗方案还常涉及施用化疗剂的组合，以提高治疗功效。尽管有多种化疗剂可用，但这些治疗具有许多局限性。例如，化疗剂由于其对无论正常还是恶性的快速生长细胞的非特异性作用而具有众所周知的毒性。例如，化疗剂引起显著且通常严重的毒性，包括骨髓抑制、免疫抑制、胃肠不适等。其他类型的传统癌症治疗包括手术、激素治疗、免疫治疗、外遗传治疗、抗血管发生治疗、靶向治疗(例如使用诸如及其他酪氨酸激酶抑制剂、等的针对癌症靶标的治疗)及消除患者中的赘生性细胞的放射治疗。所有这些方法(通常组合)对患者而言可具有显著的缺点，包括缺乏功效、毒性和丧失生活质量。因此，需要新的和更有效的治疗和/或方案来改善包括癌症患者的存活和减少的治疗副作用的长期前景。癌症干细胞包含肿瘤的独特亚群(通常为～0.1-10％)，其相对于肿瘤(即肿瘤主体)的其余约90％更具致瘤性，相对生长更慢或静息，且通常比肿瘤细胞更具化疗和/或放疗抗性。由于常规治疗和方案大部分设计为攻击快速增殖细胞(即包含肿瘤主体的那些癌细胞)，通常生长慢的癌症干细胞相对比生长更快的肿瘤细胞对常规治疗和方案更具抗性。此外，癌症干细胞可具有赋予它们化疗抗性(如多药物抗性)的其他特征，并发展和/或增强抗凋亡途径。这些特征可构成在大多数患者尤其是患有较晚期癌症的患者中确保长期益处的标准癌症治疗失败的关键原因(即未能充分靶向和消除癌症干细胞)。在一些情况下，癌症干细胞是肿瘤的建立细胞(即它是产生包含肿瘤主体的癌细胞的祖先)。已提出了两种癌症干细胞增殖模型。随机模型假定致癌突变在正常细胞中随机发生，肿瘤内的每个细胞具有低但同等的重新启动肿瘤的可能性。相反，癌症干细胞模型假定肿瘤产生自小的、表型上不同的癌细胞亚群，该癌细胞亚群产生在肿瘤内观察到的异质细胞谱系。癌症干细胞具有将它们与癌细胞群体的其余部分区别开的若干特性。最重要的是，它们进行不对称细胞分裂，不对称细胞分裂是细胞分裂的独特类型，其中一个子代细胞保持与亲本细胞相同，而另一个子代细胞分化。在正常成体组织中，成体干细胞专一性显示自我更新。与胚胎干细胞一样，癌症干细胞处于肿瘤细胞层级的最上层，可以响应刺激而进一步沿分化谱产生细胞，虽然是以异常的方式。癌症干细胞还对化疗和放疗具有抗性，这可以解释为何常规治疗在治愈癌症中无效，并以通常更具攻击性的形式发生复发。此外，一些癌症干细胞相对静息，保护它们免受靶向高度增殖细胞的药物的作用。最后，癌症干细胞可以在癌症中导致转移。已在多种癌症类型中鉴定出癌症干细胞。例如，与其余99+％的白血病主体不同，具有特异性表型CD34+CD38–的白血病细胞(包含给定白血病的<1％)能够在转入免疫缺陷小鼠时重演它所衍生自的白血病(Bonnet等(1997)NatMed3:730-737)。也就是说，这些癌症干细胞在10,000个白血病细胞中<1个，但此低频率群体能够启动并将具有与原肿瘤相同的组织学表型的人白血病顺序转移入重度联合免疫缺陷/非肥胖型糖尿病(NOD/SCID)小鼠中。涉及分离自例如人乳腺癌(CD44+CD24lowlin；Al-Hajj等(2003)ProcNat.Acad.SciUSA100:3983-3988)、人急性成淋巴细胞白血病(CD34+CD10–、CC34+CD19–；Cox等(2004)Blood104(19):2919-2925)和多发性骨髓瘤(CD138–；Matsui等(2004)Blood103(6):2332)的癌症干细胞的类似研究全都在小鼠中的重演研究中显示提高的致瘤潜能。由于常规癌症治疗靶向快速增殖的细胞(即形成肿瘤主体的细胞)，认为这些治疗在靶向和损伤癌症干细胞上相对无效。事实上，已显示癌症干细胞(包括白血病干细胞)对常规化疗剂(例如Ara-C、柔红霉素)以及较新的靶向治疗(例如)相对更具抗性。例如，白血病干细胞相对生长慢或静息，表达多个药物抗性基因，并利用其他抗凋亡机制，这是促成其化疗抗性的特征。此外，借助其化疗抗性，癌症干细胞可以造成治疗失败，且还可以在治疗后持续存在，或在明显初步临床缓解之后的晚些时候复发。靶向癌症干细胞预期为癌症患者提供改善的长期结果。因此，存在提供新的治疗剂和/或治疗的需要，该治疗剂和/或治疗设计为靶向癌症干细胞，以达到更成功的治疗结果。本专利技术寻求解决此问题。专利技术概述本文中所描述和要求的专利技术具有许多属性和实施方案，包括但不限于本专利技术概述中显示或描述或引用的那些。专利技术概述本非旨在包罗一切，本文中所描述和要求的专利技术不限于本专利技术概述中所标识的特征和实施方案，本专利技术概述仅为了说明而非限制的目的而包含在此。申请人已鉴定出癌症干细胞的不同群体，该癌症干细胞显示与影响所检查的主要器官系统的广范围的不同肿瘤类型相关。因此，这些癌症干细胞和癌症干细胞群体的鉴定提供了管理癌症的新方法，以及预后、诊断和随访应用。此外，申请人令人惊奇地证明，这些癌症干细胞表达与关键调节系统相关的标记，该关键调节系统包括例如肾素-血管紧张肽系统(RAS)，包括原/肾素受体系统(PRRS)和相关旁路途径。通过利用特异性靶向这些调节途径的已建立的和/或新的药物来消除或阻断癌症干细胞群体的生长、增殖和/或分化，此新见解提供了癌症管理中的新靶标和独特治疗机会。这具有降低新生的和已建立的肿瘤的致瘤和转移潜能二者的潜能。因此，在本专利技术的一个方面，提供用于在有需要的患者中预防、治疗或管理癌症的方法，该方法包括按足以选择性消除或抑制癌症内的肿瘤中的癌症干细胞的生长、增殖和/或分化的量对该患者施用治疗剂，其中该癌症干细胞的特征在于：(i)表达一种或多种胚胎干细胞生物标志；和(ii)表达一种或多种与肾素-血管紧张肽系统相关的生物标志。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在有需要的患者中预防、治疗或管理癌症的方法，所述方法包括按足以选择性消除或抑制癌症内的肿瘤中的癌症干细胞的生长、增殖和/或分化的量对该患者施用治疗剂，其中癌症干细胞的特征在于：(i)表达一种或多种胚胎干细胞生物标志；和(ii)表达一种或多种肾素‑血管紧张肽系统相关生物标志。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.12 US 62/036,5831.用于在有需要的患者中预防、治疗或管理癌症的方法，所述方法包括按足以选择性消除或抑制癌症内的肿瘤中的癌症干细胞的生长、增殖和/或分化的量对该患者施用治疗剂，其中癌症干细胞的特征在于：(i)表达一种或多种胚胎干细胞生物标志；和(ii)表达一种或多种肾素-血管紧张肽系统相关生物标志。2.权利要求1的方法，其中癌症干细胞的特征在于表达一种或多种选自Cripto、ABCG2、碱性磷酸酶/ALPL、CD9、FGF-4、GDF-3、整联蛋白α6/CD49f、整联蛋白β1/CD29、NANOG、OCT3/4、足萼蛋白、SOX2、SSEA-3、SSEA-4、STAT3、SSEA-1、FoxD3、DPPA5/ESG1、Rex-1/ZFP42、DPPA4、LIN-28A、UTF1、Lefty-A、Lefty-1、TBX3、ESGP、TRA-1-60(R)、TRA-1-81、5T4、TBX2、ZIC3、CD30/TNFRSF8、KLF5、c-Myc、GCNF/NR6A1、SUZ12、Smad2、CDX2、TROP-2、CD117/c-kit、LIN-41、整联蛋白α6β4、THAP11、Smad2/3、TBX5、TEX19、OCT4A、TEX19.1、DPPA2、激活蛋白RIB/ALK-4、激活蛋白RIIB、FGF-5、GBX2、Stella/Dppa3、DNMT3B、F框蛋白15/FBXO15、LIN-28B、整联蛋白α6β1、KLF4、ERRβ/NR3B2、EpCAM/TROP1、TERT、CHD1、Cbx2、c-Maf、L1TD1的胚胎干细胞生物标志。3.权利要求1的方法，其中所述癌症干细胞的特征在于表达一种或多种选自OCT4、SOX2、NANOG和PSTAT3的胚胎干细胞生物标志。4.权利要求1的方法，其中所述癌症干细胞的特征在于表达包括OCT4、SOX2、NANOG和PSTAT3的胚胎干细胞生物标志。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述癌症干细胞的特征在于表达一种或多种选自肾素受体、血管紧张肽II受体2和肾素受体的分泌形式的肾素-血管紧张肽系统生物标志。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述癌症选自头和颈(包括上呼吸消化道)鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌、脑癌、肠癌、甲状腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤。7.权利要求6的方法，其中所述癌症是头和颈鳞状细胞癌。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述治疗剂选自直接肾素抑制剂(DRI)、血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张肽受体阻断剂(ARB)、β受体阻滞...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·F·拜利耶，P·F·戴维斯，T·伊蒂特昂格，S·T·谭，
申请(专利权)人：吉列斯莫钦杜研究所，
类型：发明
国别省市：新西兰,NZ