本发明专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本发明专利技术涉及癌症的免疫疗法。本发明专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫应答疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的肿瘤相关细胞毒性T辅助细胞(CTL)肽表位。本发明专利技术涉及95种新型肽序列及其变体，它们源自可用于引发抗肿瘤免疫应答的疫苗组合物中的人肿瘤HLA-I类分子。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于AVL9的癌症的诊断及治疗本专利技术涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。特别是，本专利技术涉及癌症的免疫疗法。本专利技术还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽(刺激抗肿瘤免疫应答疫苗复合物的活性药物成分)联合使用的由CD8+T细胞识别的肿瘤相关表位。本专利技术涉及33种新型肽序列及其变体，它们源自可用于引发抗肿瘤免疫应答的疫苗组合物中的人肿瘤HLA-I类分子，尤其是细胞毒性T细胞免疫应答。
技术介绍
胃癌是恶性细胞在胃壁形成的一种疾病。胃癌可发生于胃部的任何部分，可能扩散到整个胃部以及其他器官；尤其是食道、肺和肝脏。胃癌是全球第四最常见的癌症，2002年有93万确诊病例。胃癌具有高死亡率(每年 80万)，使之成为全球仅次于肺癌导致癌症死亡的第二大最常见原因。此病较常见于男性，更常见于亚洲国家和发展中国家。(http://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs297/en/.) 在美国，胃癌约占每年所有新发癌症病例的2% (25500例)，但在其他国家更常见。在韩国，胃癌是位于第一位的癌症，占恶性肿瘤的20. 8%。在日本，胃癌仍是男性最常见的癌症。在美国，每年约有8000名男性和13000女性被诊断患有胃癌。大部分患者为70岁以上。胃癌是全球第四大常见癌症，仅次于肺癌、乳腺癌、结肠癌和直肠癌。此外，胃癌仍是第二大最常见癌症死因。据美国癌症协会估计，2007年有一百万新发病例，其中近70%发生在发展中国家，大约 80 万例死亡。(http://www. cancer, org/downloads/STT/Global_Facts_and_Figures_2007_rev2. pdf.)此疾病的全球发病率中存在巨大的地域差异。该疾病的发病率在亚洲和南美洲部分地区最高，在北美最低。根据记录，该疾病的死亡率在智利、日本、南美和前苏联最高。除了日本通常进行早期检测外(在韩国以有限的方式进行)，世界大部分地区均不进行筛查，因此，胃癌在得到确诊时通常已为晚期。因而，胃癌仍然对医疗保健专业人士带来重大挑战。胃癌的危险因素为幽门螺杆菌OLpylori)感染、吸烟、摄入高量盐分、以及其他饮食因素。少数胃癌(1%至3%)与胃癌遗传易感性症候群相关。在弥漫型胃癌常染色体显性遗传易感性家族中，大约25%发生上皮钙黏蛋白基因突变。这一亚群胃癌被称为遗传性弥漫性胃癌。12提供遗传咨询，并考虑在种系截断的年轻无症状携带者中进行预防性胃切除术可能是有益的。胃壁由3层组织组成粘膜(最内)层、肌(中间)层和浆膜(最外)层。胃癌首先发生于粘膜层内壁，随着生长而扩散至外层。有四种标准治疗方法可治疗胃癌。胃癌治疗方法包括手术、化疗、放疗或放化疗。手术是胃癌的主要治疗方法。手术的目的是进行完全切除，并使切缘为阴性(R0切除)。但是，大约有50%局部胃癌不能进行RO切除。Rl切除表示在显微镜下可发现残留癌细胞(切缘阳性)，R2切除表示有肉眼可见的残留癌细胞，但疾病未向远处转移。患者结果取决于诊断时发现的最初期别(NCCN肿瘤学临床实践指南 )。对于II期疾病的患者，治疗性手术切除后的5年生存率为30-50%，III期患者为10-25%。这些患者局部及全身复发的可能性极高。80-90%的胃癌患者均会发生转移，在较早期别得到确诊的患者中6个月生存率为65%，而在较晚期确诊的患者中不到15%。因此，仍然需要对以下癌症患者实施安全有效、并且在不使用化疗药物或可能导致严重副作用的药物即可提升患者健康的新型治疗方案胃癌、摄护腺(上皮)癌、口腔癌、口腔鳞状细胞癌(OSCC)、急性髓性白血病(AML)、幽门螺旋杆菌引起的MALT淋巴瘤、结肠(上皮)癌/结直肠癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈(上皮)癌、人乳腺癌、摄护腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肝癌、不同表型的脑肿瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)等白血病、肺癌、尤因氏肉瘤、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、喉上皮癌、食管癌、口腔(上皮)癌、膀胱癌、卵巢(上皮)癌、肾细胞癌、非典型脑膜瘤、乳头状甲状腺癌、脑肿瘤、涎腺导管癌、宫颈癌、结外型T/NK细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等恶性实体瘤、以及其他肿瘤。本专利技术采用刺激免疫系统的肽以一种无创方式作为抗肿瘤制剂
技术实现思路
是否能刺激免疫应答取决于是否存在被宿主免疫系统视为异物的抗原。发现肿瘤相关抗原的存在增加了运用宿主免疫系统干预肿瘤生长的可能性。对于癌症免疫疗法，目前正在探索各种利用免疫系统的体液和细胞免疫作用的机制，用于癌症免疫治疗。细胞免疫应答的特定元素能特异性地识别和破坏肿瘤细胞。从肿瘤浸润细胞群或外周血中分离出的细胞毒性T-细胞(CTL)表明，这些细胞在癌症的天然免疫防御中发挥了重要作用。特别是⑶8阳性T细胞CTCD8+)在这种反应中发挥重要作用，T⑶8+能识别通常8至10个源自蛋白或位于细胞质的缺损核糖体产物(DRIP)的氨基酸残基的主要组织兼容性复合体(MHC)所载的肽中所含的I类分子。人MHC分子也称为人白细胞-抗原(HLA)。MHC分子有两类大部分有细胞核的细胞上都可发现的MHC-I类分子。MHC分子分别由一条α重链和β_2-微球蛋白(MHC-I类受体)或α和β链(MHC-II类受体)组成。其三维构造形成一个结合槽，用于与肽进行非共价相互作用。MHCI类分子提呈的肽主要为内源性的蛋白、DRIPS和较大肽裂解生成的。MHC II类分子主要发现于专业抗原提呈细胞(APC)上，它们主要提呈在内吞作用过程中由APC占据且随后被加工的外源性或跨膜蛋白的肽。肽和MHC I类分子的复合体由负载相应T细胞受体(TCR)的CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞进行识别，而肽和MHC II类分子的复合体由负载相应TCR的CD4阳性辅助T细胞进行识别。本领域已熟知其中的TCR、肽和MHC按1:1:1的化学计量比例而存在。对于引发细胞免疫应答的肽，它必须与MHC分子结合。这一过程依赖于MHC分子的等位基因以及肽氨基酸序列的特异性多态性。MHC-I类-结合肽的长度通常为8-12个氨基酸残基，并且在其与MHC分子相应结合沟槽相互作用的序列中通常包含两个保守残基(「锚」)。这样，每个MHC的等位基因都有「结合基序」，从而确定哪些肽能与结合沟槽特异性彡口口 在MHC-I类依赖性免疫应答中，肽不仅能与肿瘤细胞表达的某些MHC-I类分子结合，而且它们还必须能被带有T细胞特异性受体的T细胞(TCR)识别。肿瘤特异性CTL所识别的抗原，即它们的表位，可以是源自所有蛋白类型的分子，如酶、受体、转录因子等，它们在相应肿瘤的细胞中被表达，并且与同源未变的细胞相比，其表达上调。目前将肿瘤相关肽分类为以下主要几组a)癌-睾丸抗原T细胞能够识别的最先确认的TAA属于这一类抗原，由于其成员表达于组织学相异的人肿瘤中、正常组织中、仅在睾丸的精母细胞/精原细胞中、偶尔在胎盘中，因此，它最初被称为癌-睾丸(CT)抗原。由于睾丸细胞不表达HLA I类和II类分子，所以，在正常组织中，这些抗原不能被T细胞识别，因此在免疫学上可考虑为具有肿瘤特异性。CT抗原大家熟知的例子是MAGE家族成员或NY-ES0-1。b)分化抗原肿瘤和正常组织(肿瘤源自该本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：托尼·怀申克，延斯·弗里切，斯特芬·沃尔特，彼得·莱维卓尔斯奇，哈普利特·辛格，
申请(专利权)人：伊玛提克斯生物技术有限公司，
类型：
国别省市：
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