β2m蛋白的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及β2-微球蛋白（β2m）作为活性成分的用途，特别是在期望用于治疗自身免疫疾病的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β 2m蛋白的治疗用途本专利申请涉及医学领域，特别是自身免疫疾病的治疗。更具体地，本专利技术涉及β 2-微球蛋白(β 2m)作为活性成分、特别是在意欲用于治疗自身免疫疾病例如多发性硬化或克罗恩病(Crohn' s disease)的药物组合物中的用途。前言β 2m蛋白是具有大约11. 6kDa的平均分子量、一般由99个氨基酸形成的蛋白，其參与构成主要组织相容性复合体(MHC I或HLA I) 。编码MHC I分子的基因按照它们被发现的顺序来编号，并归类为组(A、B和C)和复合体(D、H和G)。抗原呈递细胞(APC)使用MHC I型复合体作为向免疫系统的T细胞(CD8)的抗原呈递者。由MHC I呈递的这些抗原一般是由多种具有8至10个氨基酸的多肽(来自于内源蛋白被蛋白酶体的裂解)组成的。这些抗原在它们于内质网中形成的过程中被载入存在于MHC I复合体的亚基(HC和β 2m)的表面上的肽腔(peptide cavity)。一旦抗原被载入，MHC复合体被输出至细胞表面。然后，位于α 3结构域的重链的跨膜结构域提供MHC I复合体与质膜的锚定。β 2m蛋白形成的亚基与重链的区别在于β 2m的序列几乎不可变并且其多肽链不是糖基化的。虽然β2πι蛋白的生理学功能尚未被完全阐释，但是已经表明，β2πι蛋白对于形成MHC I复合体的另ー蛋白具有重要作用ー个方面，在MHC I/抗原复合体组装之后,其中 β 2m 蛋白特异性结合 TAP-I 蛋白,这使得可以确保抗原结合位点的构象得以维持;另一方面，当 MHC I/抗原复合体被输出到细胞表明时。β 2m參与重链的折叠，并且也被发现參与抗原向T细胞(CD8)的呈递。β 2m还对于MHC-I/抗原复合体的稳定性起作用。缺失任何β 2m的转基因动物被证明是可存活的，但是呈现出减弱的免疫应答，使得它们对于病毒和寄生虫感染更加易感。这些动物中的免疫应答的减少似乎与下列事实相关就它们的MHC I复合体而言，它们的细胞呈递非常少的抗原；并且它们的多数T淋巴细胞是无功能的。β 2m蛋白也被描述为參与重链的高尔基体中的糖基化。β 2m蛋白还參与其它现象，例如细胞间信号传导以及关键蛋白例如HFE (人血色素沉着症蛋白，其调节细胞中的离子的流动)的正确折叠的调节。另外，从20世纪80年代末以来，已经确认了 β 2m可以有利地改善抗原应答，并用作疫苗佐剂以刺激与T淋巴细胞(CD8)相关的免疫应答。众多文献表明因此，β 2m可以与具有诱导免疫反应任务的分子、例如特殊病毒或肿瘤抗原组合而被掺入疫苗组合物中。在这样的疫苗组合物中，β 2m可以以不同形式存在纯化的或重组的。因此，已经描述了这样的遗传构建体其中编码β 2m的基因与编码免疫原性肽的基因序列融合，旨在表达融合蛋白以期在体内引发特异性免疫反应。β 2m蛋白本身免疫原性非常弱，因为其不是糖基化的。因此，在上述疫苗组合物中，β 2m总是被用作佐剂，而不是被用作活性成分。毫无疑问，这是由于下列原因到目前为止还未观察到能够证明其在药物组合物中的应用的β 2m的治疗性效应。除了在疫苗中以外，ー些现有技术文献表明治疗性组合物中的非活化形式或修饰形式的β 2m蛋白。因此，国际申请WO 02/102840描述了被赋予非功能性、想要形成非活性MHC I复合体的β2πι，其不再能够激活CD8 T淋巴细胞。这样形成的MHC复合体被用作免疫系统的“诱饵”，目的在于获得免疫抑制效应。另ー项国际申请WO 02/24929描述了这样的治疗性组合物，其中β 2m缀合至用作载体的HFE蛋白，以将药物(那些组合物的活性成分)递送至细胞内隔室。应当注意，在这些类型的申请中，β 2m蛋白不是以其野生型功能形式作为活性成分使用，而是作为药物支持物或载体(在存在不是靶向MHC的活性成分的情况下)。此外，与任何治疗性应用不同的是，β 2m蛋白经常被用作不同病症的标志物，特别是作为诊断方法。因此，在AIDS病中的免疫缺陷综合征(可能在感染HIV之后很多年才显示出来)之前，存在血液中的β 2m浓度的突然升高。一些公开物强调β 2m 浓度的升高与某些癌症、特别是骨癌和前列腺癌的发展相关，并且可能参与其中。对于其它癌症例如在结肠癌中，观察到β2πι血清浓度的下降。血液(更具体而言，血清)、脑脊髓液或唾液中的β 2m的剂量经常被用于诊断某些传染性或寄生虫疾病，但是主要也用于诊断肾、淋巴系统的某些疾病、风湿病、炎性疾病和神经系统疾病，例如阿尔茨海默病和额颞痴呆。在被认为是健康状态的人中，血液中的β 2m的平均浓度保持相对恒定，低于或等于2mg/l,这与上述疾病中的情况是不同的,在上述疾病中，该浓度可达到高达4. Omg/1的数值。对于某些病症，血清β 2m的升高可由β 2m的増加的“脱落”(细胞表面蛋白的释放)而引起。血液中循环的血浆β 2m正常在肾中由肾小球过滤，然后在肾小管中重吸收和分解代谢。研究已表明一半的血浆β2πι (β 2m的游离形式)，毎日更新，更特别的是来自于MHC-I复合体的回收。因此,这种更新本身似乎对于平均体重的人贡献大约150mg/24h的高产量的血清β 2m。然而，“代谢回转(turn-over)”似乎将使血清浓度稳定在2mg/l。在进行透析的人中(其β2πι不由肾排除)，β 2m在体液中的积累具有有害的結果。特别地，其通过在某些结缔组织(神经和关节)中形成淀粉样蛋白斑而诱导关节病和神经病。在骨关节炎(关节病)中，β 2m被描述为对于软骨细胞的增殖具有抑制效应，其结果是加剧软骨的破坏。在某些自身免疫疾病的情况下，例如多发性硬化(MS)，通常会监视患者的β 2m浓度变化，以预测炎性发作的启动。然后，优选测定脑脊髓液中的β 2m的浓度，因为血液中的β 2m的浓度被认为变化太大。β 2m在自身免疫疾病中的參与仍然是未明的，并且值得进ー步研究。 自身免疫疾病是一大类疾病，其症状可归因于免疫系统的机能亢进，其中存在或不存在针对通常存在于体内的物质或组织的自身抗体。肯定的是，自身免疫疾病中针对“自身”的免疫应答产生自经由MHC系统的T淋巴细胞的激活，有数种机制可引起这一点。在免疫系统中—使用T细胞诱导自身抗体，这是通过呈递所述自身抗体已知的抗原。在系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、多发性硬化(MS)、胰岛素依赖性糖尿病(I型)等中是这种情況。在细胞中一通过特异于病毒抗原的T细胞的激活诱导自身免疫应答；—APC-MHC-I/TcR(T细胞受体)识别的变化以及激活的T淋巴细胞的信号级联的变化；-MHC-I系统的成分中的APC的不正确的组装； 一调节细胞的运行上的缺陷；在分子水平一分子拟态或耐受；-MHC I作为自身抗原；自身免疫疾病一般被认为是起因于遗传易感性与传染发作(在该过程中身体对其自身抗原产生免疫反应)的结合。然而，这些疾病的确切起因尚未被准确鉴定。最广泛传播的自身免疫疾病是类风湿性多关节炎、干燥综合征、桥本甲状腺炎、阿狄森病、系统性红斑狼疮、硬皮病、纤维肌痛、肌炎、強直性脊柱炎、I型胰岛素依赖性糖尿病、克罗恩病、乳糜泻和多发性硬化(MS)。在被称作“罕见疾病(orphan disease)”的疾病中，有很多怀疑是自身免疫疾病的其它病症。肌萎缩侧索硬化(ALS)是这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·梅塞尔，C·拉克托里维诺，
申请(专利权)人：倍塔因诺弗公司，
类型：
国别省市：