本发明专利技术涉及包含血清白蛋白结合侧链的PYY衍生物，其中所述衍生物具有本文描述的测定(IV)测定的至少7小时的半衰期，以及包含所述衍生物的组合物及其治疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗肽 领域，即涉及新的延长PYY肽衍生物和它们在治疗中的用途，所述延长PYY肽衍生物包含血清白蛋白结合侧链。
技术介绍
酪酪肽(Peptide Tyrosine-Tyrosine, PYY)在进餐期间从远端小肠和结肠中的L-细胞释放。已知PYY在GI道中具有外周效应，并且还主要作为饱食信号起作用。PYY作为PYY (1-36)释放，但切割为PYY (3-36)，其构成大约50%的循环PYY。负责降解的酶是二肽基肽酶IV (DPP IV)。PYY(3-36)通过蛋白酶及其他清除机制快速地除去。已经报道，PYY (3-36)的半衰期在猪中〈30 分钟(Ito T等，Journal of Endocrinology (2006),191，pp 113-119)。因此，PYY显示亚适药物代谢动力学性质并且不得不每日至少施用一次。PYY (3-36)通过Y2受体发信号并且PYY对Y2受体的特异性的决定簇主要位于该肽的C末端部分。尽管PYY1-36以很小选择性活化Yl、Y2和Y5受体，但DPPIV处理的PYY3-36显示增加的对于Y2受体的选择性。已知Y2受体活化降低食欲和摄食，而Yl和Y5受体活化引起食欲和摄食增加。此外，Yl和Y5受体活化可以增加血压。生物活性肽在它们各自的受体刺激之后需要失活。循环肽的失活途径包括通过细胞表面或可溶性血浆肽酶降解以及不同的排泄途径。前者伴随有一组蛋白酶，包括调节肽受体选择性的高度特化肽酶以及负责完成肽失活的广泛特异性肽酶两者。在清除机制类型中，肾清除率对于PYY的去除是最重要的。肽和蛋白质的去除取决于分子的流体动力学半径，而且其它因素诸如电荷、蛋白质结合、极性和再吸收也发挥一些作用。大多数情况下，分子量低于20 kDa的肽和蛋白质将自由地进入肾小球基膜并在近端小管中积聚，之后将发现降解并最终排泄入尿中。更大的蛋白质在肾中通过膜结合酶降解，并且降解动力学在不同蛋白质之间非常不同。专利技术概述 在一个实施方案中，本专利技术涉及包含血清白蛋白结合侧链的PYY衍生物，其中所述血清白蛋白结合侧链包括具有至少14个碳原子的烷基链并且其中所述衍生物具有通过测定(IV)确定的至少7小时的半衰期。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含血清白蛋白结合侧链的PYY衍生物，其中 所述衍生物具有通过测定(IV)确定的至少7小时的半衰期，并且其中 所述血清白蛋白结合侧链包括至少14个碳原子的烷基链，并且其中 所述烷基链包含远端羧酸基或远端四唑基，并且其中 所述血清白蛋白结合侧链连接于N末端氨基或在选自位置1、3、6、7、9、10、11、12、14、15、17、18、19、21、22、23和30的位置上的氨基酸，其中所述位置相对于hPYY (1-36) 在一个实施方案中，本专利技术涉及包含如本文定义的PYY衍生物和至少一种药物赋形剂的组合物。在一个实施方案中，本专利技术涉及PYY衍生物在医药中的用途。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种通过施用本文定义的PYY衍生物治疗对Y受体调节起反应的病症的方法，例如肥胖或肥胖相关疾病。专利技术描述 本专利技术涉及一些PYY衍生物、其组合物和它们在医药中的用途。在一个实施方案中，PYY衍生物具有延长的药物代谢动力学性质。在一个实施方案中，PYY衍生物是Y2受体的激动剂并且具有延长的药物代谢动力学性质。在一个实施方案中，本专利技术提供与hPYY (3-36)相比具有根据本文描述的测定(IV)确定的改善的半衰期的PYY衍生物。在一个实施方案中，改善的半衰期由白蛋白结合侧链与PYY化合物的共价连接引起。在一个实施方案中，改善的半衰期由PYY衍生物的肽序列中的酰化类型和/或酰化位置引起。令人惊讶地，本专利技术人已经发现，PYY衍生物的半衰期取决于酰化位置。认为PYY (3-36)的有益效果通过Y2受体介导，而Yl和Y5受体的活化可引起副作用或消除治疗效果。因此，开发相对于Yl和/或Y5受体而言对于Y2受体的选择性增加的其PYY衍生物是期望的。Y2受体选择性的增加意指与Y2受体效能相比Yl和/或Y5受体效能相对减少或与Yl和/或Y5受体效能相比Y2受体效能相对增加。因此，如分别通过测定(II)和/或(III)和(I)所测定，与hPYY(3-36)相比显示出对Yl和/或Y5受体比对Y2受体相对更大的效能减少的PYY(3-36)衍生物具有增加的Y2受体选择性。在一个实施方案中，与hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相对于Yl和/或Y5受体的Y2受体选择性。在一个实施方案中，与hPYY (3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相对于Yl受体的Y2受体选择性，即较高的Y1/Y2受体效能比。在一个实施方案中，与hPYY(3-36)相比，PYY衍生物具有增加的相对于Y5受体的Y2受体选择性，即较高的Y5/Y2受体效能比。在一个实施方案中，PYY衍生物具有增加的相对于Yl和/或Y5受体的Y2受体选择性并且具有延长的药物代谢动力学性质，诸如较长的半衰期。在一个实施方案中，PYY衍生物具有改善的Y2受体效能，即较低的EC50值。在一个实施方案中，PYY衍生物的施用导致摄食减少。在一个实施方案中，根据本文描述的测定(V)或测定(VII)，确定摄食。在一个实施方案中，PYY衍生物的施用导致体重减小。在一个实施方案中，根据本文描述的测定(VI)，确定体重。术语“激动剂”是指活化靶受体并引起至少一种由所述受体的内源激动剂引起的体内或体外效应的任何化合物。肽的“延长性质(Protracted properties) ”是肽的延长的作用持续时间,其导致较低频率的给药方案，例如每日一次、隔日一次、每周一次或小于每周一次。在一个实施方案中，PYY衍生物的延长性质显示为与hPYY(1-36)或hPYY(3-36)相比延长的血浆半衰期 或延长的生物学活性。在一个实施方案中，通过使用本文描述的方法诸如本文描述的测定(IV)PK静脉内小型猪在施用至动物诸如健康的猪之后监测其血浆浓度，确定PYY衍生物的延长作用。在一个实施方案中，通过在至少一个生物测定诸如本文描述的测定(IV)、测定(V)、测定(VI)、测定(VII)、测定(VIII)或测定(IX)中监测所述衍生物的效应持续时间，确定PYY衍生物的延长作用。术语“人PYY”和“hPYY”意指hPYY(l-36)或hPYY(3-36)。在一个实施方案中，hPYY(l-36)是 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY。在一个实施方案中，hPYY (3-36)是hPYY(l-36)，其中N末端Tyr和Pro被缺失。在一个实施方案中，术语PYY意指人PYY。在一个实施方案中，实现本文提到的效应中的至少两个的组合。术语“肽主链”和“PYY衍生物的氨基酸序列”可互换地使用来描述PYY衍生物的肽部分，即，无血清白蛋白结合侧链的PYY衍生物。PYY衍生物 在一个实施方案中，PYY衍生物包含血清白蛋白结合侧链，其形成所述衍生物与血清白蛋白在体内的连接。在一个实施方案中，所述连接是共价的或非共价的。在一个实施方案中，所述连接是非共价的。在一个实施方案中，血清白蛋白结合侧链包含具有至少14个碳原子的烷基链，并且PYY衍生物非共价本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布·科福伊德，L伊恩达尔，S奥斯特加尔德，R约尔根森，FS尼尔森，C尼尔逊，JK汤姆森，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。