Cystatin C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Cystatin?C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的药物组合物中的应用。通过实验证实，一定浓度的Cystatin?C能够改善SAH后大鼠神经行为功能缺损、降低脑水肿、减轻血脑屏障的破坏，提示一定浓度的Cystatin?C可以减轻实验性蛛网膜下腔出血后大鼠的早期脑损伤。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物新用途
，具体涉及一种Cystatin C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的应用。
技术介绍
自发性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)的年发病率约6 16/100000人，约占脑卒中总发病率的6 8%，颅内动脉瘤破裂是自发性SAH的主要原因。近年来的研究认为，自发性蛛网膜下腔出血后发生的早期脑损伤(early brain injury,EBI)是影响自发性SAH患者预后的主要因素。但目前国内外关于EB I的研究较少，且EBI的病理机制尚未阐明。 蛛网膜下腔出血是一种常见的神经系统急危重症，影响SAH患者预后的主要因素是早期脑损伤和血管痉挛等并发症。越来越多的国内外学者认为蛛网膜下腔出血后存在的早期脑损伤(Early brain injury,EBI)是SAH早期致死致残的主要原因；认为EBI是多因素、多途径的病理过程，其中神经细胞和血管内皮细胞凋亡起重要作用。因此，对早期脑损伤的干预成为能够改善蛛网膜下腔出血预后的主要研究方向。Cystatin C是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13. 3KD,由120个氨基酸残基组成，等电位9. 3，由CST3基因编码，为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族2中的成员，也称为胱抑素C，Y-微量蛋白及Y-后球蛋白，可由机体所有有核细胞产生，无组织学特异性，产生率恒定。Cystatin C广泛存在于人类的体液中,在脑脊液中浓度最高,约占2 4%，是血液中的5. 5倍。Cystatin C在生理条件下的重要功能是抑制内源性的半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶B、H、L和二肽基肽酶等)的活性。脑脊液中的Cystatin C主要来源于神经胶质细胞、神经元和脉络丛。Cystatin C因其分子量小，能自由通过肾小球滤过膜，几乎完全被肾小管重吸收且不被分泌，其血中浓度不受炎症、肌肉量、肾小管分泌因素的影响，因此，能替代肌酐成为一种新的反映GFR的理想标志物而在临床上得到了广泛的应用。除此之外，Cystatin C在生理条件下的重要功能是抑制内源性的半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶B、H、L和二肽基肽酶等)的活性。本专利技术因此而来。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种Cystatin C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的新用途，揭示了一种蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的新治疗途径。为了解决现有技术中的这些问题，本专利技术提供的技术方案是一种Cystatin C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的药物组合物中的应用。优选的,所述药物组合物包含药学上有效量的Cystatin C和药学上可接受的载体。优选的，所述药物组合物中Cystatin C的含量大于等于药学上最小有效量，小于等于药学上的最大有效量。其中药学上最小有效量为能引起药理效应的最小剂量。药学上的最大有效量(或称最大耐受量)为不引起治疗对象死亡的最大剂量或浓度。从本专利技术的试验方案可以看出本专利技术中药学上的最大有效量小于最小中毒量；剂量增加到能引起中毒的最低量称为最小中毒量。本专利技术的给药剂量根据给药动物以及给药方式的不同而进行相应的调整。本专利技术通过观察Cystatin C干预后大鼠蛛网膜下腔出血后脑水肿指数、神经功能缺损评分、血脑屏障通透性的变化及皮层脑组织超微结构的变化，初步探讨Cystatin C在实验性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用。具体方法是采用成年雄性SD大鼠48只，随机分为假手术组、SAH组、安慰剂组、药物组(分为低浓度、中浓度、高浓度)。采用视交叉池注血技术建立蛛网膜下腔出血模型。各组分别于建模成功后48h内对各组大鼠神经行为功能缺损进行评分，干湿法测定48h脑水肿指数，使用IgG检测大鼠血脑屏障通透性的改变，通过透射电镜观察各组大鼠颞底脑皮层超微结构变化情况。结果表明，与假手术组相比，SAH组、安慰剂组大鼠神经功能评分、脑水肿指数、大鼠脑皮层中IgG含量明显增高，电镜下神经细胞明显损伤；SAH组与安慰剂组之间无明显差异；低浓度和中浓度Cystatin C干预后大鼠神经功能评分、脑水肿指数、大鼠脑皮层中IgG含量较SAH组、安慰剂组明显降低，镜下神经细胞轻度损伤；高浓度Cystatin C组大鼠神经功能评分、脑水肿指数、大鼠脑皮层中IgG含量较SAH组、安慰剂组增高，镜下神经细胞明显损伤。本专利技术中，可将本专利技术中的Cystatin C采用本领域常规的方法制备成适用于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本专利技术优选将Cystatin C制备成适用于胃肠道给药的药物制剂，其制剂形式可以为常规片剂或胶囊剂或控释、缓释制剂。在本专利技术中CystatinC药物组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式或制剂规格，所述组合物在制剂中的含量可以为质量计为1°/Γ99%，优选为109Γ90%;本专利技术所述的药学上可接受的载体为组合物中制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本专利技术活性成分发生反应或不影响本专利技术药物的疗效为前提，所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。本专利技术中，组合物的制备方法没有限制，Cystatin C直接做成制剂，或者分别或/和辅料混合后做成制剂，然后安装本领域常规的方式进行包装，与其他辅料混合制成制剂。本专利技术中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。相对于现有技术中的方案，本专利技术的优点是本专利技术通过实验证实，低浓度和中浓度(O. 2、· 5ug/ml)的Cystatin C能够改善SAH后大鼠神经行为功能缺损、降低脑水肿、减轻血脑屏障的破坏，提示一定浓度的Cystatin C可以减轻实验性蛛网膜下腔出血后大鼠的早期脑损伤,但过高浓度的CystatinC不能减轻SAH后大鼠早期脑损伤，且可能具有一定的毒性。附图说明下面结合附图及实施例对本专利技术作进一步描述图I为假手术组、SAH组、安慰剂组、低浓度Cystatin C组、中浓度Cystatin C组、高浓度Cystatin C组脑组织神经功能缺损评分结果；图2为假手术组、SAH组、安慰剂组、低浓度Cystatin C组、中浓度Cystatin C组、高浓度Cystatin C组脑组织的脑水肿指数结果；图3为假手术组、SAH组、安慰剂组、低浓度Cystatin C组、中浓度Cystatin C组、高浓度Cystatin C组脑组织中IgG阳性细胞表达结果；其中A-假手术组，B-SAH组*，C-安慰剂组#，D-低浓度Cystatin C组* * , E-中浓度Cystatin C组##, F-高浓度CystatinC组&;图4为假手术组、SAH组、安慰剂组、低浓度Cystatin C组、中浓度Cystatin C组、高浓度Cystatin C组脑组织的投射电镜超微结构图片；A_假手术组，B/C/D-SAH组，E-低浓度 Cystatin C 组，F/G-中浓度 Cystatin C 组，H-高浓度 Cystatin C 组。具体实施方式 以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本专利技术而不限于限制本专利技术的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Cystatin？C在治疗蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王中，陈罡，刘一之，李建珂，
申请(专利权)人：苏州大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：