用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法技术

本发明专利技术涉及用选择性PPARγ激动剂、INT131和任选的维生素E或其组合治疗选自非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及其后遗症、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法。可用本发明专利技术的方法及组合物治疗的NAFLBs包括但不限于单纯的非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎(NASH)。可用本发明专利技术的方法及组合物治疗的脂肪营养不良综合症包括但不限于全身性脂肪营养不良和/或部分脂肪营养不良，全身性脂肪营养不良包括先天性全身性脂肪营养不良和后天性全身性脂肪营养不良，部分脂肪营养不良包括先天性部分脂肪营养不良和后天性部分脂肪营养不良，上述所有脂肪营养不良综合症可包括或不包括高脂血症和/或高血糖症，并且可包括或不包括NAFLD。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
技术介绍
健康的肝脏含有最少量的脂肪。当肝脏中显著数量(通常超过5％)的细胞具有异常的脂肪积累时，肝脏被认为是患病的。基于是否由过度饮酒引起，脂肪肝疾病由两种主要的类别组成。不是由过度饮酒引起的脂肪肝疾病称为非酒精性脂肪肝疾病(“NAFLDs”)，其由单纯的非酒精性脂肪肝(“NAFL”)组成，并且相当一部分的受试者继续发展为与炎症相关的更严重的形式，称为非酒精性脂肪肝炎(“NASH”)。NAFL和/或NASH也可能包括被称为肝纤维化或更严重形式的肝硬化的肝脏的瘢痕。肝脏的瘢痕降低肝脏功能直到肝衰竭。NAFLDs有许多非互相排斥的病因，包括营养不良、暴饮暴食、肥胖、糖尿病、药物和高脂血症。然而，NAFLDs的主要病因似乎是由高脂肪、高热量饮食导致的超过脂肪组织储存能力的过量能量，因此储存在肝脏中。NASH与代谢综合症(即与2型糖尿病相关的疾病，例如胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症和高血压)呈正相关，尽管相关性并不是100％。在过去的20年里，NAFLDs的病例数几乎翻了一倍。据估计，发达国家有近30％的人有NAFL或NASH，其中包括美国20％的成年人。最好的预防和治疗NAFLDs的方法包括低卡路里饮食和运动。然而，由于不能自觉控制，不能运动和/或长期控制饮食，许多患者也必须接受药物治疗。目前在之前的试验中已经提出或测试过的药物治疗尚未被批准用于NAFLDs，包括维生素C、维生素E、甜菜碱、二甲双胍、奥利司他、硒、噻唑烷二酮(“TZDs”)、熊去氧胆酸和己酮可可碱。正在进行的FDA批准的试验包括：GR-MD-02，一种含有半乳糖的多糖，其由GalectinTherapeutics有限公司制造，用于治疗伴有肝纤维化的NASH；哈达萨医院(Hadassah)提出的LTD药物技术，其包括向与NAFLDs相关的肠道菌群患者喂养天然抗体；以及InterceptPharmaceuticals有限公司利用6-乙基鹅去氧胆酸治疗伴有肝纤维化的NASH。已经提出了各种各样的其他药剂作为NAFLDs的直接或间接治疗方法(例如：白细胞介素-22(美国专利申请公开号为20140377222)、胡椒碱衍生物(美国专利申请公开号为20140371271)、核转运改性剂(美国专利申请公开号为20140336113)和假小链双歧杆菌菌株CECT7765(美国专利申请公开号为20140369965))。脂肪营养不良综合症存在完全或部分缺乏脂肪组织。尽管没有NAFLDs普遍，但是脂肪营养不良综合症具有更严重的表现。患有全身性脂肪营养不良的患者(即先天性和/或后天性)具有与代谢综合症和肝脏脂肪浸润引起的肝肿大一致的代谢异常。患有先天性部分脂肪营养不良的患者也存在代谢并发症，包括胰岛素抵抗，通常伴有高甘油三酯血症、高脂血症和可能的高血糖症。脂肪营养不良综合症的治疗计划与NAFLDs的治疗计划类似，包括饮食、运动和潜在代谢障碍的治疗。许多用于治疗NAFLDs的药物已被用于治疗脂肪营养不良综合症。最近批准用于治疗由代谢功能障碍引起的先天性全身性脂肪营养不良的药物为瘦素。尽管NAFLDs和脂肪营养不良综合症最近受到了关注，但对于它们的治疗仍然没有有效的药物选择。由于缺乏有效的治疗与疾病流行率的迅速上升，本领域急需新的治疗NAFLDs和/或脂肪营养综合症的药物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗选自非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。式(I)所示的化合物也称为2,4-二氯-N-[3,5-二氯-4-(3-喹啉基氧基)苯基]苯磺酰胺(ACD/IUPAC命名)，在整个说明书中被称为INT131。在另一个实施方式中，本专利技术提供了一种治疗选自NAFLD、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物和有效量的维生素E。在一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗选自NAFLD、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者同时或连续地施用治疗有效量的式(I)所示的化合物和有效量的维生素E。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗选自NAFLD、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用为从约0.1至约10.0毫克(“mg”)每天的量的式(I)所示的化合物，优选为从约1至约2mg每天，更优选约1或约2mg每天；施用为从约1至约10000个国际单位(“IU”)每天的量的维生素E，优选为从约400IU至约1000IU每天，更优选为约400、800或1000IU每天。本专利技术提供了一种治疗NAFLD的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗非酒精性脂肪肝(NAFL)的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗具有伴随的肝纤维化的NAFL的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗具有伴随的肝硬化的NAFL的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗具有伴随的肝纤维化的NASH的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗具有伴随的肝硬化的NASH的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗NAFLD的方法，包括向有需要的受试者每天施用从约0.1mg至约10.0mg的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药，优选每天从约1mg至约5mg，更优选每天约1mg或约2mg。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种治疗NAFLD的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述方法提供了一个7以下的NAFLD活性评分(“NAS”)，优选为5以下，更优选为3以下。在另一个实施方式中，本专利技术提供了一种用于治疗选自NAFLD、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的药物组合物，包括INT131。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种用于治疗NAFLD的药物组合物，包括INT131。在另一个优选的实施方式中，本专利技术提供了一种用于治疗脂肪营养不良综合症的药物组合物，包括INT131。在另一个实施方式中，本专利技术提供了一种治疗脂肪营养不良综合症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗选自非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.09 US 62/130,4881.一种治疗选自非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、脂肪营养不良综合症或其组合的与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上有效的盐、酯或前药。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括向有需要的受试者施用治疗有效量的维生素E。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式I所示的化合物和维生素E同时或连续地施用。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式I所示的化合物的量为从约0.1至约10.0毫克(“mg”)每天，维生素E的量为从约1至约10000个国际单位(“IU”)每天。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式I所示的化合物的量为从约1mg至约2mg每天，维生素E的量为从约400IU至约1000IU每天。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式I所示的化合物的量为约1mg或约2mg每天，维生素E的量为约400IU、约800IU或约1000IU每天。7.一种治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上有效的盐、酯或前药。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述受试者为人类。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为单纯的非酒精性脂肪肝(NAFL)。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为具有伴随的肝纤维化的NAFL。11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为具有伴随的肝硬化的NAFL。12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为具有伴随的肝纤维化的NASH。14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述NAFLD为具有伴随的肝硬化的NASH。15.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式I所示的化合物的量为从约0.1至约10.0mg每天。16.根据权利要求15所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托·曼特佐罗斯，
申请(专利权)人：因特克林医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US