本发明专利技术涉及包含贝特（例如环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特和非诺贝特）和具有低于６５０Ｋｄａ分子量和７０％－１００％脱乙酰化度的聚壳糖胺（例如脱乙酰壳多糖）的药物组合物。还公开了所述的组合物在治疗高脂血症和相关病症（例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病和心血管疾病）中或作为功能性食品的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于降低哺乳动物(例如人)的胆固醇或改善其HLD: LDL (特别是降低低密度脂蛋白和/或增加高密度脂蛋白)和/或胆固醇 酯类、甘油三酯类、磷脂类和脂肪酸类之比的治疗剂领域。更具体地 说，本专利技术涉及具有大于使用相同治疗物质的单一疗法的治疗有益性 的联合疗法、应用和药物组合物。
技术介绍
众所周知与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高相关 的高脂血疾患为心血管疾病(例如动脉粥样硬化)的主要危险因素。 大量研究证实高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(好胆固醇)的血浆浓度低是 发生动脉粥样硬化的强危险因素(Barter和Rye， Atherosclerosis, 121, 1-12 (1996))。 HDL是在脂质通过血液转运中起作用的脂蛋白主 要类型之一。发现与HDL相关的主要脂质包括胆固醇、胆固醇酯、甘 油三酯类、磷脂类和脂肪酸类。在血液中发现的其它类型的脂蛋白为 低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。 由于低水平的HDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险，所以升高血浆HDL 胆固醇的方法在治疗心血管疾病(例如动脉粥样硬化)方面具有治疗 有益性。心血管疾病包括但不限于冠心病、周围血管疾病和中风。另一种解决高脂血症(hyperlipidemia)的手段在于在于使用聚 壳糖胺，即一种来源于甲壳动物壳的物质。聚壳糖胺为 (polychitosamine)高度脱乙酰化的和4氐分子量的壳多糖衍生物。正 如加拿大专利CA2， 085， 292中所述，用水解酶对脱乙酰壳多糖进行酶 处理产生具有降低的分子量、降低的粘度和增加的脱乙酰壳多糖在水 中的溶解度的脱乙酰壳多糖衍生物。在其作用机制中，聚壳糖胺包含通过离子键使其自身与脂质(例 如胆固醇)连接的游离胺基，从而在肠道内形成最终排泄的不能分离 的复合物。聚壳糖胺由此防止脂质(例如胆固醇)会进入血流并增加到总胆固醇含量中。常用剂量为400-800mg/三次/天，与膳食一起服 用，并且指向获得(obtention)健康脂质分布型，且更具体地说，是 健康胆固醇分布型。聚壳糖胺充分为患者所耐受。在上述剂量水平上 才艮导的葛'J作用从4萄至'J无(Veneroni G， Veneroni F， Contos S等f/Tec^ o/* a e『chitosan d/eiy /n^ror fl/2d d/ef oATpeW/p/deiz/ia and OFer^e/gAt o办ese _pa〃e/7. Acta Toxicol the 1996 17 (1) ; 53-60)。聚壳糖胺目前由Magistral Biotech以商品名Libracol (HEP-30) 以800 mg胶嚢销售。另一种已知的疗法为使用贝特降低血胆固醇。贝特为有效降低甘 油三酯类并且在小程度上增加HDL-胆固醇水平的降胆固醇药。有几种 贝特药物是市售的，例如以商品名L0PID得到的吉非贝齐。LOPID是 在美国最广泛使用的贝特并且可以对具有甘油三酯水平的患者极为有 效。然而，它对降低LDL-胆固醇非常无效。因此，其使用频率通常低 于其它药物，并且对于具有心脏病的患者来说降低LDL-胆固醇是主要 治疗目的。还应注意吉非贝齐作为单一疗法并非美国食品与药品监督 管理局对患有心脏病的患者所推荐的。另一方面，贝特类一般为大部分患者很好地耐受。胃肠疾病为最 常见的副作用且贝特类表现出增加发生胆固醇胆石的可能性。贝特可 以增加使血液变稀的药物的有效性。通常将贝特类每日给予两次剂量， 在早餐和晚餐前30分钟给予。甘油三酯类下降一般在20%-50%，而HDL-胆固醇增加10%-15%。其它贝特药物包括Stiprofibrate 、 Belzafibrate和Finofibrate。另 一种众所周知治疗或预防高脂血症的治疗手段是使用HMG-CoA 还原酶抑制剂(包括常称作他汀类药物的治疗剂类型)。已知他 汀类药物用于通过竟争性抑制生物合成步骤降低血清LDL胆固醇水平。已经研发了几种他汀类药物并且在全世界商业化使用。以商标Lipitor 在北美销售的阿托伐他汀钙为有效的还原酶抑制剂。然而，使用他汀类 药物警告的副作用包括肝功能障碍、骨骼肌肌病、横紋肌溶解和急性肾 衰竭。这些作用中的某些在才聂取较大剂量的他汀类药物时加剧。例如， 使用10 mg/天Lipitor治疗的患者可以注意到轻度副作用，而副作用因 每日剂量仅仅升至20mg/天而可能严重增加。实际上，在2001年8月8 日，西立伐他汀的制造商因大量与其应用相关的死亡主动招回了市场上 的药物。这些死亡因严重的肌肉损伤并发症导致。已知治疗心血管疾病的许多联合疗法，包括将他汀类药物用作活 性成分之一。更准确地说，他汀类药物与贝特的联合疗法为众所周知的。 然而，近期研究已经证实在将他汀类药物与贝特类联用时，发生横紋肌 溶解的风险增加了 1400倍。这种风险甚至在患有糖尿病的联用这两种类 型的药物的患者中更为普遍，在500位患有横紋肌溶解的患者中就多至 产生1位(http: //www.冊bc. com/drmaxgomez/393553/details. ht迈l)。另一个实例是氟伐他汀与戊四烟酯的联合疗法，由J. Sasaki等 描述(Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. ， July; 33(7)， 420-6 (1995))。 那些研究人员推断750迈g/天剂量的氟伐他汀与戊四烟酯的联合用药 未表现出增加或减弱氟伐他汀的有益作用。L. Cashin-Hemphill等(J, Am. Med. Assoc. ， 264 (23)， 3013-17益作用。， 一 '''、'、-、阿昔莫司与辛伐他汀的联合疗法在具有高甘油三酯水平的患者中 表现出有益作用(N. Hoogerbrugge等，J. Internal Med. , 241， 151-55 (1997))。在有关他汀类药物、贝特和联合疗法在患有混合型血脂异常的糖尿 病患者中减轻炎性生物标记的研究中(GAmColl Cardiol. 2008 Jul. 18; 48 (2): 398-401 ),已经报导了联合疗法中的抗炎作用不再比单一疗法的 形式更有效。因此，对寻求降胆固醇的可替代方案存在需求，这些方案是安全的并且不会呈现严重得足以产生其它健康问题(例如有横紋肌溶解)的副 作用。更具体地说，非常需要提供具有联合疗法所带来的优点(作用互 补方式)的新治疗手段，它们均为安全和有效的。本专利技术提供了为相容 性的、由此可安全使用的降胆固醇药的新组合形式的这样的新治疗手段， 它们至少与存在于组合中的相应降胆固醇药各自相应的单一疗法同样有 效。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案提供了药物组合物，包含a)药学有效量 的贝特；b)药学有效量的聚壳糖胺和选择性的c)药学上可接受的载 体。本专利技术的一个实施方案还提供了上述定义的药物组合物在增加哺 乳动物血液中的HDL水平中的应用。本专利技术的又一个实施方案还提供了上述定义的药物组合物在降低 哺乳动物血液中的低密度脂蛋白水平中的应用。本专利技术的另 一个实施方案提供了通过增加高密度脂蛋白水平降低哺 乳动物血液中的低密度脂蛋白浓度和本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物剂型，包含如下组合形式；ａ）药学有效量的贝特；ｂ）药学有效量的聚壳糖胺；和选择性的ｃ）药学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-28 60/721,1021. 药物剂型，包含如下组合形式；a) 药学有效量的贝特；b) 药学有效量的聚壳糖胺；和选择性的c) 药学上可接受的载体。2. 权利要求1所述的剂型，其中聚壳糖胺具有约30 kDa-约50 kDa 的分子量。3. 权利要求1或2所述的剂型，其中聚壳糖胺具有约80%-约100% 的脱乙酰化度。4. 权利要求3所述的剂型, 量和约89°/。的脱乙酰化度。5. 权利要求4所述的剂型，6. 权利要求3所述的剂型, 量和至少80%的脱乙酰化度。其中聚壳糖胺具有约30 kDa的分子其中聚壳糖胺为Libracol 。 其中聚壳糖胺具有约40 kDa的分子7. 权利要求1至6任一项所述的剂型，其中所迷的贝特为非诺贝特。8. 权利要求1至7任一项所述的剂型，其中它包含至少约25mg 的贝特/剂型/天。9. 权利要求1至8任一项所述的剂型，其中它包含至少400 mg 的聚壳糖胺/剂型/天。10. 权利要求1至9任一项所述的剂型，用于预防或治疗高脂血 症和高脂血症-相关病症。11. 权利要求10所述的剂型，其中高胆固醇症-相关病症选自高 胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病和心血管疾病。12. 用于预防或治疗高脂血症和高脂血症-相关病症的药物组合 物，该药物组合物包含至少；-药学有效量的贝特； -药学有效量的聚壳糖胺；和 -药学上可接受的栽体。13. 权利要求12所述的组合物，其中聚壳糖胺具有约30 kDa-约 50 kDa的分子量。14. 权利要求12或13所述的组合物，其中聚壳糖胺具有约80°/。-约100%的脱乙酰化度。15. 权利要求14所述的组合物，其中聚壳糖胺具有约30 kDa的 分子量和约89%的脱乙酰化度。16. 权利要求14所述的组合物，其中聚壳糖胺具有约40 kDa的 分子量和至少80%的脱乙酰化度。17. 权利要求15所述的组合物，其中聚壳糖胺为Libracol 。18. 权利要求12至17任一项所述的组合物，其中所述的贝特为 非诺贝特。19. 权利要求12至18任一项所述的組合物，其中药学有效量的 贝特为至少约25 mg。20. 权利要求12至19任一项所述的组合物，其中药学有效量的 聚壳糖胺为至少400 mg/天。21. 权利要求12至20任一项所述的组...
【专利技术属性】
技术研发人员：A奥比，R布瑞兹津斯奇，G杜普尔斯，JG莱霍克斯，
申请(专利权)人：DNP加拿大公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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