用于药用制剂的生物相容性聚合物化合物制造技术

本发明专利技术提供了右式生物相容性聚合物的组合物，其中Ｚ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］；每一Ｒ↓［１］独立地选自具有１－１８个碳原子任选被羰基、羟基、硫基和／或氮取代的直链、支链或环烷基，烷氧基，或芳基；每一Ｒ↓［２］独立地选自氢或具有１－４个碳原子的直链或支链烃；Ｘ选自－ＯＲ↓［１］，－ＳＲ↓［１］，－Ｎ（Ｒ↓［１］）↓［２］，和以氧、氮或硫封端的二价或三价的头基；ｙ大于或等于１且小于或等于３；通过提供这样的组合物增强了所述组合物的稳定性，即所述组合物其中存在低含量的－ＯＨ端基杂质，即，其中Ｚ是－Ｈ而不是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］和／或Ｘ是－ＯＨ而不是－ＯＲ↓［１］、－ＳＲ↓［１］、－Ｎ（Ｒ↓［１］）↓［２］或以－Ｏ－、－Ｎ－或－Ｓ－封端的二价或三价的头基，因此对于每１００个预定的生物相容性聚合物分子，这些－ＯＨ端基至多为１０个。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于药用制剂的生物相容性聚合物化合物的用途。 专利技术背景对可生物降解的聚合物在提供药物的缓释中的用途以及还可用于 制造可生物降解的医药产品的用途已经进行了长期检验。例如，众所 周知选定的羟基羧酸或它们的衍生物(例如乳酸、羟基乙酸、对二氧环 己酮等)的聚酯对人体具有高度的生物相容性并且在人体内可生物降 解。这类聚合物降被解成为它们的组成部分羟基羧酸，其通常在几个 星期到几年的时间之内被新陈代谢并从身体内消除掉。因此，该类型 化合物已经被用作为可降解的缝线、预成型植入物和缓释基质这类的 东西。由于这种生物适应性，已经将例如衍生自乳酸(OLAs)和其衍生物 的那些聚合物用作计量剂量吸入器(MDIs)及其他医学应用的赋形剂。 例如参见美国专利5,569,450和美国专利6,416,742。因此希望提供具有 稳定生物相容性聚合物制剂的药物组合物，及用于制造这类生物相容 性聚合物和药物组合物的方法。
技术实现思路
现在发现，许多生物相容性聚合物比如低聚乳酸在药用制剂比如 MDIs中碰到稳定性削弱的(问题)。这也许是由于这类化合物被设计解而造成的。然而，也发现通过减少具有羧酸和/或 羟基端基的残余生物相容性聚合物杂质的量，使得如下所述通式的生 物相容性聚合物的组合物明显更稳定。因此，本专利技术提供了生物相容性聚合物、方法、工艺、组合物、 和/或具有希望稳定性特征并可用于药物释放的药用制剂。它们尤其能 用于药物增溶作用、化学稳定化、分散药物颗粒悬浮体及用于经由药 物释放系统提供药物的缓释，所述药物释放系统例如包括局部的、可 植入的和吸入的系统。许多生物相容性聚合物、方法、工艺、组合物和/或药用制剂特别 可用于鼻和/或口腔吸入药物释放，比如通过从计量剂量吸入器吸入。 它们也可以在干粉吸入器(DPI)制剂中用作稳定基质或载体基质，以及在氢氟垸烃(HFA)制剂中作为悬浮体助剂。在一个实施方式中，本专利技术提供一种药用制剂，包括药物；下 式的生物相容性聚合物f O，其中，Z是-C(O)R"每一A独立地选自直链、支链或环状烷基，垸氧基，或芳基，其 具有l-18个任选被羰基、氧代、硫基和/或氮取代的碳原子；每一R2独立地选自氢或具有l-4个碳原子的直链或支链烃；X选自-OR^， -SRl5 -N(R"，和以氧、氮或硫封端的二价或三价的 头基；y大于或等于l且小于或等于3;和其中存在低含量的-OH端基杂质，其中Z是-H和/或X是-OH，因 此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为10个。在上述实施方式的一个方面，F4是垸基。 在上述实施方式的一个方面，Ri是甲基。在上述实施方式的一个方面，y是2。在上述实施方式的一个方面，其中y是2， X是-NHCH2CH2NH-。在上述实施方式的一个方面，存在低含量的-OH端基杂质，其中 Z是-H和/或X是-OH，因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些 -OH端基至多为10个。在上述实施方式的一个方面，存在低含量的-OH端基杂质，其中 Z是-H，因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多为 1个。在上述实施方式的一个方面，存在低含量的-OH端基杂质，其中 X是-OH，因此对于每100个生物相容性聚合物分子这些-OH端基至多 为l个。这与先前的该类型的生物相容性聚合物组合物对于每100个生物 相容性聚合物分子具有显著超过10个的这些-OH端基杂质形成对照。在一个实施方式中，本专利技术涉及广义上描述为低聚乳酸和其衍生 物(OLAs)的、具有相对低分子量的生物相容性聚合物系列中特定成员 的用途。这些特定的OLAs通常具有控制的多分散性和控制的杂质含 量。OLAs通常不是单一的化学个体，而事实上是具有较宽范围内的数 均分子量的低聚物的集合体。特定的OLAs，描述为N,N'-亚乙基二(乙 酰低聚乳酰基)酰胺能提供特别有益的性能。本专利技术公开的生物相容性 聚合物可用于多种应用，包括用作稀释剂和形成化合物粉末的基质(例如在DPIs、血管注射剂中)或作为1，1，1，2-四氟乙垸(也称为推进剂134a, HFC-134a，或HFA-134a)中及在1，1，1，2,3，3,3-七氟丙烷(也称为推进剂 227， HFC-227，或HFA-227)释放系统中作为悬浮体助剂。令人惊讶的 是，这些具有低杂质含量的N,N'-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺显示 出超过以前公开的低聚乳酸组合物优异的稳定性。在固态和在HFA制 剂中均观察到该稳定性。当在长时间之内暴露于环境条件中时，这些 OLAs可以是稳定的。这种稳定性的增加使它们能够用于可能不希望应 用其他OLAs的情况中。另外，在药用制剂中使用N，N'-亚乙基二(乙酰 低聚乳酰基)酰胺在MDI应用中也是十分有用的。尽管不意欲束缚于任何特别的理论或机制，推定稳定性的一种原 因是该组合物羟基的乙酰化度和酸官能度与乙二胺核的衍生作用程度 的提高。推定低聚物端基的完全官能化使可能导致制剂不稳定的OLA 酯连接水解的可能性减到最小。在一个实施方式中，本专利技术提供了一种药用制剂，其包括 药物；下式的生物相容性聚合物N，N'-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺CH3(0)Cn包括至少一个衍生自L-乳酸的单元和至少一个衍生自D-乳酸的单元；其中m和n的平均值独立地为6-25;并且其中存在低含量的具有 羟基或羧酸官能端基的生物相容性聚合物杂质，因此对于每100个分 子的生物相容性聚合物N，N'-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH 端基至多为5个。在一个实施方式中，n的平均值独立地为8-11。在一个实施方式中，n的平均值独立地为11-25。在一个实施方式中，该药用制剂进一步包括推进剂。该推进剂可 以包括1，1，1，2-四氟乙烷禾口/或1,1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。在一个实施方式中，该生物相容性聚合物包括衍生自D,L-乳酸的 单元。在一个实施方式中，该生物相容性聚合物中至少一半的立构中心 源自于L-乳酸。在一个实施方式中，该生物相容性聚合物中至少一半的立构中心 源自于D-乳酸。在一个实施方式中，存在低含量的生物相容性的具有羟基官能端 基的聚合物杂质，因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N,N'-亚 乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为1个。在一个实施方式中，存在低含量的生物相容性的具有羧酸官能端 基的聚合物杂质，因此对于每100个分子的生物相容性聚合物N，N'-亚 乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为l个。在一个实施方式中，存在低含量的生物相容性的具有羟基或羧酸 官能端基的聚合物杂质，因此对于每100个分子的生物相容性聚合物 N，N'-亚乙基二(乙酰低聚乳酰基)酰胺这些-OH端基至多为1个。在一个实施方式中，该生物相容性聚合物的多分散性小于或等于在一个实施方式中，该生物相容性聚合物相对的数均分子量大于1200'在一个实施方式中，该生物相容性聚合物Mn/P的比至少为900。 在一个实施方式中，该生物相容性聚合物通过縮聚反应合成。 在一个实施方式中，该药用制剂不含金属基催化剂。 在一个实施方式中，药物在溶液中。 在一个实施方式中，药物在悬浮体中。在一个实施方式中，本专利技术提供一种包括如上述实施方式任一项 制剂的计量剂量吸入器本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药剂，包括：　药物；　下式的生物相容性聚合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中Ｚ是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］；　每一Ｒ↓［１］独立地选自具有１－１８个碳原子任选被羰基、羟基、硫基和／或氮取代的直链、支链或环烷基，烷氧基，或芳 基；　每一Ｒ↓［２］独立地选自氢或具有１－４个碳原子的直链或支链烃；　Ｘ选自－ＯＲ↓［１］，－ＳＲ↓［１］，－Ｎ（Ｒ↓［１］）↓［２］，和以氧、氮或硫封端的二价或三价的头基；ｙ大于或等于１且小于或等于３；和　其中存在低含量 的－ＯＨ端基杂质，其中Ｚ是－Ｈ和／或Ｘ是－ＯＨ，因此对于每１００个生物相容性聚合物分子这些－ＯＨ端基至多为１０个。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰T卡佩基，詹姆士S斯泰费利，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]