一种载药凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种载药凝胶的制备方法，其包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。相对于现有技术，本发明专利技术载药凝胶具有良好的药物缓释性能生物相容性、导电性和溶胀性，应用于人工耳蜗植入时，可在耳蜗内均匀分布，且不会对耳蜗周围组织造成损伤，具有良好的应用前景。本发明专利技术还公开了一种载药凝胶及其应用。

Drug loading gel, preparation method and application thereof

The invention discloses a method for preparing drug loaded gel, which comprises the following steps: (1) as crosslinking agent and sodium hyaluronate gel reaction; (2) the step (1) the reaction product in dialysis artificial perilymph, obtained cross-linked sodium hyaluronate gel; (3) the step (2) of the cross-linked sodium hyaluronate gel and pre embedding drug solution mixing, static loading, get gel. Compared with the prior art, the invention of drug loaded gel has compatibility, conductivity and swelling of biological drug release performance good, applied to the cochlear implant, can be evenly distributed in the cochlea, and will not cause damage to the surrounding tissues of the cochlea, and has good application prospect. The invention also discloses a drug loading gel and an application thereof.

【技术实现步骤摘要】
一种载药凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于医用材料领域，更具体地说，本专利技术涉及一种用于人工耳蜗植入时的载药凝胶及其制备方法。
技术介绍
人工耳蜗即电子耳蜗，是一种能够帮助双耳重度和极重度感音神经性耳聋患者获得听觉的电子装置。目前无论是国内还是国外，对于远期极重度听力受损的患者，人工耳蜗植入是唯一治疗选择。然而，随着人工耳蜗植入技术的推广应用，电极插入后容易出现内耳损伤、人工耳蜗植入手术后创伤或出血引起的毛细胞脱失或纤维组织形成、电极阻抗增加、残余听力损失甚至人工耳蜗植入失败等问题。人工耳蜗电极插入后的内耳损伤修复、纤维组织形成、电极阻抗增加、残余听力损失是一个缓慢的过程，因此需要药物可以实现长时间释放，且保持稳定的有效药物浓度。但目前临床上在术后多采用地塞米松磷酸钠注射液通过静脉注射，或者在手术中将地塞米松磷酸钠注射液直接注射进入耳蜗内，上述方式均无法实现药物缓释。据文献报道，有人将Healon及地塞米松混合后注射进入猫耳蜗内进行实验，还尝试将羟乙基纤维素、纯净水和乙醇的混合物及甘油按照比例作为凝胶涂层，但该方式未考虑到耳蜗内外淋巴液的离子种类和浓度，很可能破坏耳蜗内的微环境，还会影响外淋巴液的导电性，且凝胶在耳蜗内可能发生进一步溶胀，压迫周围组织，导致二次创伤，残余听力进一步下降，严重影响人工耳蜗植入术后效果。有鉴于此，确有必要提供可以安全植入人工耳蜗且不会对耳蜗周围组织造成损伤的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：克服现有的人工耳蜗植入存在的问题，提供一种可在耳蜗内均匀分布，且不会对耳蜗周围组织造成损伤的载药凝胶及其制备方法和应用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种载药凝胶的制备方法，其包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述交联剂为BDDE，其浓度为2.8~3.6vol%。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述透明质酸钠预先溶解在氢氧化钠溶液中。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述透明质酸钠的浓度为10wt%。步骤（1）中的反应原理是：在碱性条件下，交联剂BDDE分子两端的环醚结构被打开，分别与透明质酸钠分子中的羟基发生反应，生成新的醚键，从而将透明质酸钠分子交联在一起，形成三维网状结构。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述反应是在40℃水浴下反应5h。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（2）中，所述透析是37℃恒温透析，透析的时间为16~36h。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（2）中，所述步骤（3）中，所述预包埋药物可以是在实际应用中所需要包埋的药物，包括但不限于地塞米松、甲基强的松龙或神经营养因子。作为本专利技术载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（3）中，所述静置的时间为16~28h。为了实现上述专利技术目的，本专利技术还提供了一种载药凝胶。由于药物溶液体积依据载药种类不同，溶液量变化较大，相应地，载药凝胶各组分的量也可随之变化。本专利技术为了实现载药凝胶耳蜗内生物相容性、载药及缓释性能良好等优点，以下配比可满足耳蜗内载药凝胶的配方要求，但如果应用于其他位置，可能载药凝胶的配方会相应变化，总体思路是不变的。耳蜗内载药凝胶的配方：凝胶体积比7~15vol%，药物溶液体积比0.5~33vol%，人工外淋巴液体积比60~92.5vol%。对于其它交联后的凝胶，亦可按照上述方法，将人工外淋巴液作为载药凝胶的配方之一，得到具有耳蜗内相容性良好的载药凝胶。如凝胶在人工外淋巴液溶胀前体积为Aml，置于人工外淋巴液中透析，溶胀时间T1后，溶胀率为x%，溶胀时间T2后达到溶胀平衡，溶胀度为y%，加入的药物溶液的体积量为Cml。可得到如下配比比例：A（y%-x%）：C=1：1，体积配比如下：交联凝胶：人工外淋巴液：药物溶液=1/y%：（x%-1）y%：（y%-x%）/y%。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：（1）本专利技术载药凝胶在耳蜗内的生物相容性好。因采用人工外淋巴液配置水凝胶，离子种类、渗透压和酸碱度等均模拟耳蜗内环境，尽可能减少电极载覆凝胶对耳蜗内环境的影响，这是本专利技术的重要创新点，人工外淋巴液配交联透明质酸钠凝胶用于耳蜗内，但不限于透明质酸钠凝胶，可同样适用于其他类型的凝胶；并且本专利技术载药凝胶可长期应用于临床其他疾病，无生物毒性。（2）本专利技术载药凝胶的导电性能最合适。电导率太大或太小均不适合涂覆于电极表面，本专利技术载药凝胶可逐渐接近于人工外淋巴液的电导率，与耳蜗内的外淋巴液微环境具有良好的适应性。（3）本专利技术载药凝胶的溶胀性可控。在载药凝胶的制备过程中，可实现载药凝胶在植入耳蜗后，溶胀厚度可控，避免压迫耳蜗内组织，导致二次损伤。（4）本专利技术载药凝胶的药物缓释性能良好。本专利技术载药凝胶载药后，可达到长时间缓释药物的作用，使药物长时间保持稳定的有效药物浓度，有利于电极植入后创伤的修复。（5）本专利技术载药凝胶在耳蜗内均匀分布。相较于静脉给药或经圆窗膜给药等方式，人工耳蜗植入手术后，电极位于耳蜗底圈至顶圈鼓阶内，载药凝胶涂覆在电极表面，可实现药物在耳蜗内均匀分布的效果。附图说明下面结合附图和具体实施方式，对本专利技术载药凝胶及其制备方法和应用、有益效果进行详细说明。图1为不同交联度的载药凝胶的溶胀动力学比较图。图2为插入力与植入深度曲线示意图。图3为电极植入深度实景图，其中，（a）~（d）依次为电极植入深度为5mm、10mm、15mm和18mm时电极在耳蜗内的位置。具体实施方式为了使本专利技术的专利技术目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本专利技术，并非为了限定本专利技术，实施例的配方、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。实施例透明质酸钠（HA）与BDDE交联载药凝胶的制备①称取20mg氢氧化钠固体，溶于2mL超纯水中；②再加入200mgHA，搅拌使HA完全溶解，同样操作配制6瓶HA的氢氧化钠溶液，分别记为1-6号；③向1-6号中依次加入32、40、48、52、64、72μL的BDDE溶液（BDDE本身即为液态，即BDDE浓度分别1.6vol%、2.0vol%、2.4vol%、2.8vol%、3.2vol%、3.6vol%），高速搅拌，封口，于40℃水浴条件下反应5h；④将反应得到的凝胶置于提前配置好的人工外淋巴液中恒温（37℃）透析24h，人工外淋巴液按照常规方法配置。步骤③的水浴反应5h后观察发现，1-6号均成胶明显，但1号经步骤④的24h透析处理后形状不规则，为了不影响后续试验的可比性，对1号予以摒弃。2-6号继续进行实验。人工外淋巴液的成分如表1所示。表1每升人工外淋巴液的成分（用1M氢氧化钠调节pH至7.35~7.45）溶胀动力学试验将实施例步骤③制备得到的2-6号的反应物进行步骤④的透析，以溶胀度为考察指标，按照规定时间点记录反应物溶胀后的体积，再根据体积法计算各时间点的溶胀度，公式为：S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。2.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述交联剂为BDDE，其浓度为2.8~3.6vol%。3.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述透明质酸钠预先溶解在氢氧化钠溶液中。4.根据权利要求3所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的浓度为10wt%。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏征，许木清，何巧芳，舒繁，蔡洁青，
申请(专利权)人：南方医科大学珠江医院，
类型：发明
国别省市：广东,44