本发明专利技术涉及一种具有高水合常数、良好热力学稳定性的核磁共振成像造影剂、制备方法及其应用。所述的核磁共振成像造影剂是一类基于氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)双酰胺的钆(Ⅲ)配合物。此类核磁共振成像造影剂具有高的水合常数，很高的稳定性，良好的生物相容性和达到临床使用造影剂近3倍的弛豫率。本发明专利技术的核磁共振成像造影剂具有良好的体内成像效果。
Magnetic resonance imaging contrast agent with high hydration constant and good stability, preparation method and application thereof
The present invention relates to a magnetic resonance imaging contrast agent with high hydration constant and good thermodynamic stability, a preparation method and an application thereof. The magnetic resonance imaging contrast agent is a gadolinium (III) complex based on nitrogen oxidation of two ethylene, three amines, five acetic acid (DTPA), and BIS amides. Such MRI contrast agents have high hydration constants, high stability, good biocompatibility, and a relaxation rate of nearly 3 fold for clinical use of contrast agents. The magnetic resonance imaging contrast agent of the invention has good in vivo imaging effect.
【技术实现步骤摘要】
一类具有高水合常数、良好稳定性的核磁共振成像造影剂、制备方法及其应用
本专利技术属于配位化学及医用化学领域，具体地说，本专利技术涉及一种具有高水合常数、较好稳定性、良好的生物相容性和高弛豫率的含有氮氧基团的钆(Ⅲ)配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
核磁共振成像(MRI，magneticresonanceimaging)是一种先进的现代医学成像技术，其理论基础是核磁共振现象(nuclearmagneticresonance)。原子核由带正电的质子和不带电的中子组成，具有方向性自旋的特性。具有奇数质子或具有奇数中子结构的原子核在其自旋过程中能够产生自旋磁动量，即原子核磁矩。人体中大量的核磁矩在无外加磁场时，其方向是随机排列的。在外加磁场B0的作用下，磁矩沿着外加磁场方向排列——平行于外加磁场或者反向于外加磁场，随之产生高低两种能级。处于两种能级的原子核自旋产生的磁化矢量加和，称为宏观磁化矢量Mz。对置于外磁场中的自旋核系统，沿着垂直于外磁场的方向施加一定频率的射频电磁场B1，自旋系统吸收射频能量，处于激发态，此时宏观磁化矢量Mz发生偏转，即核磁共振现象。当射频脉冲停止后，自旋系统将释放出能量并逐渐恢复至平衡态，这一过程叫做弛豫(Relaxation)。恢复过程有两种方式，一种是通过质子与其周围环境进行能量交换而恢复，所需的时间用T1表示，即自旋-晶格弛豫时间，也叫纵向弛豫时间，代表纵向磁化矢量从零恢复至宏观磁化矢量(即最大值)的63％时所需的时间；另一种是通过电荷与电荷相互作用而恢复，所需时间用T2表示，也叫横向弛豫时间，即自旋-自旋弛豫时间，代表横向磁化矢量从最大值减少到最大值的37％处所需的时间。弛豫时间T1、T2两个参数的差异，是MRI用于临床诊断最主要的物理基础。氢核具有最强的磁矩，加之人体中存在大量的水和碳氢化合物，因此成为人体成像的首选核种。MRI利用人体中不同软组织中水分子的氢质子的弛豫运动的差别，在外界磁场下产生不同的共振信号来成像，通过图像的明暗变化达到用肉眼区分辨别不同的组织器官的目的，具有空间分辨率高和对人体无损伤的特性。由于不同组织或肿瘤组织的弛豫时间会有所重叠，MRI的灵敏度不够高，所以很有必要提高其成像对比度，造影剂(contrastagent)应运而生。造影剂本身不产生信号，它们通过缩短组织局部氢核的弛豫时间，与周围组织形成对比，增强MRI成像辨析度，从而有效检测出正常组织与患病部位的成像差异。根据加速弛豫的原理不同可以将造影剂分为T1型、T2型两类。T1(纵向)型造影剂可以使成像变亮，一般为过渡金属Fe、Mn、Gd等离子的螯合物，在当前临床使用的商业化造影剂中应用最广泛。Gd3+由于具有7个未成对电子，具有高顺磁性和较长的电子弛豫时间，因而其配合物成为T1型造影剂的最佳选择。T2(横向)型造影剂可以使成像变暗，通常是具有独特晶体结构的Fe3O4纳米粒子一类的铁磁性物质。弛豫率(relaxivity)是弛豫时间的倒数，是衡量造影剂加速弛豫效果的重要参数，即单位浓度的造影剂引起弛豫速率改变的程度。由Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)方程可知，若要提高弛豫率，可以采取三种方法：提高水合常数q，缩短结合水分子停留时间τM，延长配合物旋转相关时间τR。其中只有先达到较长的旋转相关时间τR，缩短τM才有意义。延长τR最常用的办法是增大造影剂的流体力学半径，将其和超分子或者大分子连接起来。而对于小分子造影剂来说，提高水合常数q是普遍的做法。目前常用的基于DTPA和DOTA的商用造影剂q值均为1。通过形成六配位或七配位的配体可以提高水合常数。然而随着配位数的减少，配合物的动力学稳定性也会大幅度降低，存在着钆离子游离出造影剂分子置换生物体中多种多肽及酶中Ca离子而引起人体中毒的风险。所以对于钆(III)配合物小分子造影剂的研究中，不仅要关注弛豫率的提高，还要关注其稳定性和安全性。
技术实现思路
本专利技术目的在于制备一类具有高水合常数(q)且稳定性良好的小分子核磁共振成像造影剂。为了达到上述目的，本专利技术制备的造影剂配体含有三个氧化叔胺基团、三个羧基基团和两个酰胺基团。其结构式如下：所述R1、R2基团为多种取代官能基团，包括氢、C1-C24烷基链、芳香基团、杂环基团。进一步的，所述芳香基团包括苯基、萘基、芘基或蒽基以及烷基、卤素、羟基或羧基取代的基团。进一步的，所述杂环基团包括哌啶，吗啡啉、吡咯、噻吩、吡啶、哌嗪、吡喃、呋喃、咪唑或吡唑。本专利技术还提出一类具有高水合常数且稳定性良好的核磁共振成像造影剂的制备方法，包含以下步骤：(1)、二乙三胺五乙酸二酸酐的制备：将二乙三胺五乙酸溶于吡啶中搅拌分散，加入乙酸酐，65℃条件下回流反应24小时，将混合液过滤，用乙酸酐和乙醚分别洗涤滤渣，得到白色固体二乙三胺五乙酸二酸酐。结构如下：(2)、将(1)所得酸酐溶于DMF中，加入胺类物质，在氮气气氛下50℃搅拌反应24小时，除去溶剂后所得粗产物用乙醇/乙醚体系重结晶，得到含有二酰胺三羧酸结构的化合物，结构如下：(3)、将(2)所述化合物溶于甲醇中，加入过氧化氢溶液，室温搅拌反应三天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用水/乙醇体系进行重结晶，得到含有氧化叔胺基团的化合物，结构如下：(4)、将(3)得到的产物溶解在甲醇中，加入当量比是1:1.03～1:1.04的六水合氯化钆,加入少量吡啶，65℃搅拌反应1天，除去溶剂干燥后，将粗产物溶于水，调节pH至10左右，使多余的钆离子沉淀，过滤除掉沉淀，除去溶剂得到含有羧酸、酰胺及氧化叔胺基团配体的钆配合物。结构如下：(5)、造影剂分子水合常数q的测定:与Eu配合的配体分子的荧光衰减曲线由BioTekSynergyTMHT多功能酶标仪测得，将配体分子与金属铕配位后，定量溶解在氘水与水比例不同的混合溶剂中，得到分子荧光衰减曲线后经拟合计算得到不同溶剂条件下分子的荧光寿命(τ)，由分子荧光寿命的倒数对氘水在溶剂中含量作图，直线拟合利用外推法得到分子在纯氘水中的荧光寿命的倒数(τD2O)，通过公式：计算得出分子水合常数q。通过水合常数q的测定测得的氮氧化二乙三胺五乙酸单异丙胺酰胺配体与Eu的配合物的水合常数为3.37，氮氧化二乙三胺五乙酸双异丙胺酰胺配体与Eu的配合物的水合常数为3.28，说明了所合成造影剂分子具有较高的水合常数。(6)、核磁共振成像及弛豫率测定：成像效果及弛豫率用西门子Trio1.5T磁共振成像设备进行测定，先将钆配合物按浓度梯度稀释，盛放在1.5mL的离心管中，在1.5T场强下采用反转恢复法进行核磁共振成像，通过图像的亮度可以计算出每个浓度溶液的纵向弛豫时间(T1)，再通过公式：c·r1+1/TW＝1/T1计算出每个浓度下T1(其中c为钆含量，TW为水分子的纵向弛豫时间)，最后通过计算机拟合得到造影剂的弛豫率r1。其中钆含量利用全谱直读等离子体发射光谱(ICP-AES)进行测定。通过核磁共振成像实验分别测得的r1＝14.0mM-1s-1，r1＝16.4mM-1s-1等，为商用Gd-DTPA(马根维显r1＝4.9mM-1s-1)的2.86,3.35倍等。这种氮氧化二酰胺三羧酸的钆配合物具有较高的弛豫率，且合成和提纯方法简洁，为以后的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有高水合常数、良好热力学稳定性的核磁共振成像造影剂，其化学结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一类具有高水合常数、良好热力学稳定性的核磁共振成像造影剂，其化学结构式如下：所述R1、R2基团为多种取代官能基团，包括氢、C1-C24烷基链、芳香基团、杂环基团。2.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：所述芳香基团包括苯基、萘基、芘基或蒽基以及烷基、卤素、羟基或羧基取代的基团。3.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：所述杂环基团包括哌啶，吗啡啉、吡咯、噻吩、吡啶、哌嗪、吡喃、呋喃、咪唑或吡唑。4.根据权利要求1所述的核磁共振成像造影剂，其特征在于：该分子是以氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)双酰胺类化合物为骨架，含有三个氧化叔胺基团、三个羧基基团和两个酰胺基团，其中的氧化叔胺基团和羧酸基团参与与钆(Ⅲ)离子的配位，从而形成一类具有高水合常数的钆(Ⅲ)配合物。5.根据权利要求1或2或3或4所述的核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)、二乙三胺五乙酸二酸酐的制备：将二乙三胺五...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡爱国，程丽坤，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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