本发明专利技术涉及新颖的式（Ⅰ）苯胺基哌嗪衍生物，含有该苯胺基哌嗪衍生物的组合物，和使用该苯胺基哌嗪衍生物治疗或预防下述疾病的方法：增生性疾病，抗增生疾病，炎症，关节炎，中枢神经系统障碍，心血管病，脱发症，神经元病，缺血性损伤，病毒性疾病，真菌感染，或与蛋白激酶活性有关的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的苯胺基哌嗪衍生物，含有这种苯胺基哌嗪衍生物的组合物，和使用这种苯胺基哌嗪衍生物治疗或预防下述疾病的方法增生性疾病，抗增生疾病，炎症，关节炎，中枢神经系统障碍，心血管病，脱发症，神经元病，缺血性损伤，病毒性疾病，真菌感染，或与蛋白激酶的活性有关的疾病。
技术介绍
蛋白激酶是酶的一个家族，它催化蛋白质、特别是蛋白质中的特殊的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化。蛋白激酶在多种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞生存的调节中起关键作用。失控的增殖是癌细胞的标志，并且会以两种方式(使得刺激性基因活性过高或抑制性基因失活)之一显示为细胞分裂周期失调。蛋白激酶抑制剂、调节剂或调制剂改变诸如周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成激酶3(GSK3β)、关卡(Chk)(例如，CHK-1、CHK-2等)激酶、AKT激酶、JNK激酶等激酶的功能。在WO 02/22610A1和Y.Mettey等，J.Med.Chem.，46222-236(2003)中描述了蛋白激酶抑制剂的实例。 周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。在许多重要的实体肿瘤中频繁发生CDK的误调节。各个CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进展中起着不同的作用，可以被分成G1S期或G2M期酶。CDK2和CDK4特别重要，因为在很多种人类癌症中它们的活性常被误调。CDK2活性是经由细胞周期的G1期进展到S期所必需的，并且CDK2是G1关卡的关键组分之一。关卡的作用是保持细胞周期活动的适当顺序和使细胞对损伤或增殖信号作出响应，而癌细胞中合适关卡控制的丧失造成肿瘤发生。CDK2通道在肿瘤抑制基因功能(例如p.52，RB和p27)和癌基因活化(周期蛋白E)的水平上影响肿瘤发生。很多报道已证实，CDK2的辅激活物(周期蛋白E)和抑制剂(p27)在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、肠癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中，分别地超量表达或表达不足。它们的改变了的表达已显示出与CDK2活性水平增高和总存活率差有关。这一观察结果使得CDK2及其调节通道成为发展癌症治疗的令人注目的目标。 文献中已报道许多腺苷5’-三磷酸(ATP)竞争性有机小分子和肽是可能用于癌症治疗的CDK抑制剂。美国专利6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行对于各种CDK及其与各种类型的癌症的关系作了很好的描述。黄酮吡多(见下图)是目前正进行人类临床试验的一种非选择性CDK抑制剂，见A.M. Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.162986-2999(1998)。 其它已知的CDK抑制剂包括，例如，奥罗莫星(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，224771-786(1994))和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，243527-536(1997))。美国专利6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并吡啶化合物。该专利中的一种示例性化合物是 K.S.Kim等，J.Med.Chem.453905-3927(2002)和WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。 另一系列蛋白激酶是在细胞周期进展中作为关卡起重要作用的激酶。关卡阻止在不适当的时刻，例如在响应DNA损伤时的细胞周期进展，并在细胞发育停顿时保持代谢平衡，在一些情况下当关卡的要求未得到满足时，还会诱发凋亡(编程性细胞死亡)。关卡控制可以在进入有丝分裂之前的G1期(先于DNA合成)和G2期发生。 一系列的关卡监视基因组的完整性，当识别到DNA损伤时，这些“DNA损伤关卡”在G1和G2期阻断细胞周期进展，并减慢穿过S期的进展。这一作用使得DNA修复得以进行，以便在该基因组的复制和基因材料随后分离成子代细胞发生之前完成它们的任务。CHK1的失活已显示出会从DNA损伤感觉复合体转导信号，以抑制会促进进入有丝分裂的周期蛋白B/Cdc2激酶的活化，取消由抗癌药或内源性DNA损伤造成的DNA损伤引起的G2期停顿，并且导致优先杀死所形成的关卡缺陷细胞。例如见，Peng et al.，Science，2771501-1505(1997)；Sanchez et al.，Science，2771497-1501(1997)，Nurse，Cell，91865-867(1997)；Weinert，Science，2771450-1451(1997)；Walworth et al.，Nature，363368-371(1993)；and Al-Khodairy et al.，Molec.Biol.Cell.，5147-160(1994). 癌细胞中关卡控制的选择性操控能够在癌癌化疗和放疗方案中有广泛的应用，此外，它能提供一个人类癌症“基因组不稳定性”的共同标志，用以作为破坏癌细胞的选择性基础。许多因素使CHK1处在DNA损伤关卡控制的关键目标的地位。该激酶和功能上相关的激酶，例如近来发现的与CHK1在调节S期进展中合作的CDS1/CHK2激酶(见Zenget al.，Nature，395507-510(1998)；Matsuoka，Science，2821893-1897(1998)，其抑制剂的阐明会提供用于癌症治疗的有价值的新的治疗实体。 另一组激酶是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、跨膜和胞内域)或非受体型(全是胞内)。受体型酪氨酸激酶由大量具有不同生物活性的跨膜受体组成。事实上，已确定了大约20种不同亚族的受体型酪氨酸激酶。一个酪氨酸激酶亚族称作HER亚族，由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4组成。至今已确认的这一受体亚族的配体包括上皮生长因子，TGF-α，双调蛋白，HB-EGF，β-细胞调节素和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚族是胰岛素亚族，它包括INS-R、IGF-IR，IR和IR-R。PDGF亚族包括PDGF-α和β受体、CSFIR，c-kit和FLK-II。FLK家族包括激酶插入域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见plowman等，DN&P 7(6)334-339，1994。 至少一种非受体蛋白酪氨酸激酶，即，LCK，被认为介导来自细胞-表面蛋白(Cd4)与交联的抗-Cd4抗体的相互作用的信号在T细胞内的转导。在Bolen，Oncogene，82025-2031(1993)中提供了关于非受体酪氨酸激酶的更详细的讨论。非受体型酪氨酸激酶还包含许多亚族，包括Src、Frk、Btx、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚族进一步再分成不同的受体。例如，Src亚族是最大的亚族之一，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。已经将酶的Src亚族与癌的发生关联。关于非受体型酪氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其可药用的盐、溶剂化物、酯、前药或立体异构体，其中虚线代表一个任选存在的另外的键，其中： Ｒ↑［１］是含氮的杂芳基，含氮的杂环基或含氮的杂环烯基，其中Ｒ↑［１］通过环氮原子与式（Ⅰ ）化合物的其余部分连接，并且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地和独立地被选自以下基团的一个或多个基团取代：烷基，环烷基，－（亚烷基）↓［ｍ］－杂环基，－芳基，－亚芳基－杂环基，卤素，－ＯＨ，－Ｏ－烷基，－Ｏ－亚烷基－（Ｏ－亚烷基）↓［ｍ］－Ｏ－烷基，－杂环基－Ｏ－亚烷基－（Ｏ－亚烷基）↓［ｍ］－Ｏ－烷基，－杂环基－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－杂环基－Ｏ－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－Ｓ－烷基，－杂环基－Ｏ－杂环基，－杂环基－Ｏ－羟烷基，－Ｏ－杂环基，－Ｏ－羟烷基，－Ｏ－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－Ｏ－亚烷基－杂环基，－杂环基－Ｏ－亚烷基－杂环基，－杂环基－环烷基，－Ｏ－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－Ｏ－芳基，Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，卤烷基，－（亚烷基）↓［ｍ］－杂芳基，－Ｏ－杂芳基，－ＮＯ↓［２］，－ＮＨＳＯ↓［２］－烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］和－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］，而且其中含氮的杂芳基、含氮的杂环基或含氮的杂环烯基可以任选地与一个芳基、杂芳基或杂环基稠合； Ｒ↑［２］是Ｈ，烷基，卤烷基，羟烷基，－（亚烷基）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－（亚烷基）↓［ｍ］－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↑［９或－（ 亚烷基）↓［ｍ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］；或者Ｒ↑［９］和它所连接的环碳原子形成一个羰基； Ｒ↑［３］是Ｈ，－烷基，卤烷基，羟烷基，－（亚烷基）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－（亚烷基）↓［ｍ］－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↑［９ 或－（亚烷基）↓［ｍ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３ａ］与它们都与之连接的共同的碳原子合起来形成一个羰基、环烷基或杂环基； Ｒ↑［３ａ］是Ｈ，－烷基，卤烷基，羟烷基，－（亚烷基）↓［ｍ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］） ↓［２］，－（亚烷基）↓［ｍ］－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ↑［９或－（亚烷基）↓［ｍ］－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］； Ｒ↑［４］每次出现时...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GW小施普斯，CC程，X黄，TO费希曼，JS杜卡，M理查兹，H曾，B孙，PA雷迪，L赵，S唐，TT王，PK塔迪康达，LE托里斯，MA西迪奎，MP德怀尔，KM基尔蒂卡，TJ古奇，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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