本发明专利技术公开了由通式（Ｉ）所表示的化合物或其可药用盐，所述通式（Ｉ）所表示的化合物具有强的ＣＯＭＴ抑制效果。本发明专利技术还公开了含有所述化合物或其可药用盐的药物组合物以及所述化合物，所述化合物的可药用盐以及所述药物组合物的应用。［在通式（Ｉ）中，Ｒ１和Ｒ２各自代表氢、低级酰基、低级烷氧基羰基等；Ｒ３代表卤代低级烷基、低级酰基、卤代低级烷基羰基、环烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、低级烷氧基羰基等；Ｒ４代表低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、低级烷氧基－低级烷基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及表现出儿茶酚-0-甲基转移酶抑制活性的新的儿茶酚衍生物、含有其 的药物组合物及其应用。
技术介绍
帕金森氏症是一种通常影响老年患者的进行性神经退行性疾病。帕金森氏病样患 者的数量随着社会的逐渐老龄化而增长。帕金森氏症的特征是协调运动功能受损，例如静 止性震颤、僵硬、运动不能、姿势保持反射障碍等。据认为，帕金森氏症起因于纹状体中多巴 胺的缺乏，它由黑质中多巴胺神经元的变性引起。为此，L-多巴或多巴胺受体刺激剂用于 治疗帕金森氏症。L-多巴是多巴胺的前体，并被代谢成多巴胺，其在脑中发挥其效能。因为L-多巴 具有非常短的血清半衰期，因此L-多巴通常与外周芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂和/或 抑制L-多巴体内代谢的儿茶酚-0-甲基转移酶抑制剂组合给药。儿茶酚-0-甲基转移酶 (在后文中称为“C0MT”)是催化S-腺苷-L-甲硫氨酸的甲基向儿茶酚底物转移的酶。抑 制COMT酶减缓了 L-多巴代谢成3-0-甲基-L-多巴，这导致L-多巴的血清半衰期和跨过 血脑屏障的L-多巴的量的显著增加。通过这种方式，当与L-多巴组合给药时，COMT抑制 剂增加了 L-多巴的生物可利用性并延长了其效果(参见非专利文献1)。COMT抑制剂也预期可用于治疗或预防高血压，因为COMT抑制剂表现出尿液钠排 泄促进活性(参见非专利文献2)。COMT抑制剂也预期可用于治疗或预防抑郁症(参见非 专利文献3)。最近，已报道了多种COMT抑制剂。其中，托卡朋(tolcapone) (3，4_二羟基_4’_甲 基-5-硝基二苯酮，专利文献1)和恩他卡朋(entacapone) ((E) _2_氰基-N，N- 二乙 基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，专利文献2)是到目前为止已知的最强有力 的COMT抑制剂。在临床上，托卡朋或恩他卡朋被给药于患者，用于治疗帕金森氏症。但是， 已报道托卡朋引起严重的肝功能损伤，只能用于严格进行肝功能定期监测的帕金森氏症患 者(参见非专利文献4)。另一方面，恩他卡朋的效力不如托卡朋强，并具有作用持续时间非 常有限的问题(参见非专利文献5)。因此，对于具有强有力的COMT抑制活性和理想的安全 性的新的COMT抑制剂，仍存在有需求。专利文献1公开了作为具有COMT抑制活性的噁二唑衍生物的5_(3_甲 基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-硝基焦儿茶酚(参见专利文献1中的实施例75)。但是，1， 2，4_噁二唑环与专利文献1的化合物中的硝基儿茶酚部分的结合位置与本专利技术的化合物 中的不同。引用文献明细2.公开的未审查的欧洲专利申请说明书No. 237929。3.公开的未审查的英国专利申请说明书No. 2200109。1. Nutt J. G.等，“Lancet，，，1998，vol. 351，No. 9111, p. 1221-12222. EklofA. C.等，"Kidney Int. ”，1997，vol. 52，No. 3，p. 742-7473. Moreau J. L.等，"Behav. Pharmacol. ”，1994，vol. 5，No. 3，p. 344—3504. Benabou R.等，"Expert Opin. Drug Saf.，，，2003，vol. 2，No. 3，p. 263-2675. Forsberg M.等，"J. Pharmacol. Exp. Ther.，，，2003，vol. 304，No. 2，p. 498-5066. Koga K.等，"Eur. J. Pharmacol. ”，2000，vol. 408，p. 249-25
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的化合物，所述化合物具有强有力的COMT抑制活性，并且 更优选具有理想的安全性。本专利技术的专利技术人勤勉工作以实现上述目的，并发现由通式(I)所表示的儿茶酚衍 生物显示出出色的COMT抑制活性，并具有高度安全性。基于这些发现完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了由通式⑴表示的化合物权利要求由通式(I)表示的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基羰基或 C(O)NR11R12，或R1和R2连接在一起形成 C(O) 或低级亚烷基；R3是a)卤代低级烷基，b)低级酰基，c)卤代低级烷基羰基，d)环烷基羰基，e)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、环烷基 低级烷基、羟基、低级烷氧基羰基、 C(O)NR11R12和氰基，f)杂芳基羰基，其中杂芳基羰基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，g)芳烷基羰基，其中芳烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，h)芳氧基 低级烷基羰基，其中芳氧基 低级烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，i)低级烷氧基羰基，j)环烷基氧基羰基，k)低级烷氧基 低级烷氧基羰基，1)羧基，m)氰基，n) C(O)NR11R12，o) C(O)C(O)NR11R12，p)低级烷基磺酰基，q) SO2NR11R12或r)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基；R4是a)低级烷基，b)卤代 低级烷基，c)环烷基，d)杂环烷基，e)低级烷氧基 低级烷基，f)芳氧基 低级烷基g)低级烷氧基羰基 低级烷基或h)羟基 低级烷基；并且R11和R12各自独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、桥连环烃基、苯基或芳烷基，或R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成环氨基。FPA00001208076500011.tif2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基或-C(O)NR11R12,或R1和R2连 接在一起形成-C(O)-; R3是:a)卤代低级烷基，b)低级酰基，c)卤代低级烷基羰基，d)环烷基羰基，e)芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基选自 卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，f)杂芳基羰基，其中杂芳基羰基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基 选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，g)芳烷基羰基，其中芳烷基羰基的环是未取代的或被1到5个取代基取代，所述取代基 选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，h)芳氧基_低级烷基羰基，其中芳氧基_低级烷基羰基的环是未取代的或被1到5个 取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，i)低级烷氧基羰基， j)环烷基氧基羰基，k)低级烷氧基-低级烷氧基羰基，1)羧基，m)氰基，n) -C (0) NR11R12,ο)-C (O)C(O) NR11R12,P)低级烷基磺酰基，q) -SO2NR11R12 或r)杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被1到3个取代基取代，所述取代基选自卤原 子、低级烷基、商代低级烷基和低级烷氧基， R4是:a)低级烷基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
由通式（Ⅰ）表示的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其可药用盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢原子、低级酰基、低级烷氧基羰基、芳烷基羰基或－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接在一起形成－Ｃ（Ｏ）－或低级亚烷基；Ｒ↑［３］是：ａ）卤代低级烷基，ｂ）低级酰基，ｃ）卤代低级烷基羰基，ｄ）环烷基羰基，ｅ）芳基羰基，其中芳基羰基的环是未取代的或被１到５个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、环烷基－低级烷基、羟基、低级烷氧基羰基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］和氰基，ｆ）杂芳基羰基，其中杂芳基羰基的环是未取代的或被１到３个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，ｇ）芳烷基羰基，其中芳烷基羰基的环是未取代的或被１到５个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，ｈ）芳氧基－低级烷基羰基，其中芳氧基－低级烷基羰基的环是未取代的或被１到５个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基，ｉ）低级烷氧基羰基，ｊ）环烷基氧基羰基，ｋ）低级烷氧基－低级烷氧基羰基，ｌ）羧基，ｍ）氰基，ｎ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，ｐ）低级烷基磺酰基，ｑ）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］或ｒ）杂芳基，其中杂芳基的环是未取代的或被１到３个取代基取代，所述取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基和低级烷氧基；Ｒ↑［４］是：ａ）低级烷基，ｂ）卤代－低级烷基，ｃ）环烷基，ｄ）杂环烷基，ｅ）低级烷氧基－低级烷基，ｆ）芳氧基－低级烷基ｇ）低级烷氧基羰基－低级烷基或ｈ）羟基－低级烷基；并且Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地是氢原子、低级烷基、环烷基、桥连环烃基、苯基或芳烷基，或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］与它们所键合的氮原子一起形成环氨基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：石川健宏，井上仁史，小林聪子，吉田正子，盐原宽明，上野康德，田中信之，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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