本发明专利技术涉及具有选择蛋白配体活性的新型硝基儿茶酚衍生物。本发明专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包括至少一种例如式(Ie)的化合物、或其可药用盐、酯、或酰胺和前药以及可用于医药的可药用载体，其中各符号和取代基具有以下含义：-X-为例如，并且Y为例如，其可被用于调节由E-、P-或L-选择蛋白结合介导的体外或体内过程。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于调节由细胞粘着分子介导的体外和体内过程的化合物、组合物和方法。本专利技术公开的小分子化合物是芳香硝基化合物，其有力地调节细胞粘着分子介导的活动。
技术介绍
细胞粘着分子介导的活动属于引起循环白血球(白细胞)从血流移动进入周围组织(迁移)的复杂级联。从生理 学上讲，白细胞迁移对于生物(包括人)的内环境平衡和免疫监控是至关重要的。例如，淋巴细胞构成性地离开血流进入淋巴组织用于巡查有害抗原。然而，在病理学情况下，例如，局部或系统性炎症和/或血管系统损伤，这一基本过程受到的调节失调，至少在某种程度上是由于增加的E-和P-选择蛋白的表面表达。因此，在几种临床相关背景中，白细胞过度迁移导致病理性细胞浸润以及随后的组织损伤。疾病状态，如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘性支气管(哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、类类风湿性关节炎、和脓毒病，全都与由浸润到各自组织的病理性活化的白细胞诱导和保持的组织炎症有关。另外，白细胞浸润增加对与器官移植、心肺分流术或经皮经腔血管成形术有关的缺血-再灌注损伤(IRI)的发病机理有贡献。为了迁移，白细胞必须与血管内皮壁结合，从而扩散通过毛细管的细胞壁进入周围组织。因此，白细胞不得不卷绕并然后附着于内皮细胞壁(初卷绕或“锚定”)。迁移中的这一初级事件受细胞粘着分子的选择蛋白家族介导。除了直接与内皮结合之外，白细胞还可以附着于其它的已经附着于内皮的白细胞、白细胞-粒子、血小板、或血小板由来粒子。粘着分子的选择蛋白家族由三种结构上相关的钙依赖性糖结合细胞表面蛋白E-、P-和L-选择蛋白组成。E-选择蛋白仅仅在发炎内皮上表达，P-选择蛋白在发炎内皮以及血小板上表达，L-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、数目不定的补体受体相关重复序列、疏水性跨膜结构域和C末端细胞质结构域组成。导致白细胞粘着的结合互相作用被认为是通过选择蛋白的凝集素结构域和白细胞表面上的各种糖配体接触介导。所有三种选择蛋白可以低亲合性结合于唾酸路易斯寡糖-X(sialyl Lewisx)(SLex)，它们是存在于大多数白细胞表面上的糖基部分。在结构上相关的糖基部分唾酸路易斯寡糖-A (sialyl Lewis3) (sLea)主要被发现存在于癌细胞表面上。在P-选择蛋白的情况下，已经描述了明显不同的高亲合性糖蛋白配体，所谓的P-选择蛋白糖蛋白配体-1 (PSGL-1)，其通过其SLex部分以及部分地通过其肽组分对于高亲合性选择蛋白结合有贡献，特别是硫酸化的酪氨酸残基。PSGL-1是一种以最高亲合性与P-选择蛋白结合的最重要的选择蛋白配体，但是其还与E-和L-选择蛋白结合，它是主要在白细胞上表达的同型二聚体型唾液酸粘蛋白。在炎症性疾病中，迁移的调节失调至少在某种程度上是由E-和P-选择蛋白的细胞表面表达增加所介导。与E-和P-选择蛋白表达的低基态表达相反，E-和P-选择蛋白表达在炎症期间上调，导致白细胞实质地募集进入发炎组织。虽然需要选择蛋白介导的细胞粘着来应对感染，但是在许多情况中这些细胞粘着是不希望的或者是过度的，导致严重的组织损伤而不是修复。在许多急性以及慢性炎症性疾病中，已经阐明了活化白细胞浸润进入组织与同时伴有的相应粘着分子特别是E-和P-选择蛋白的组织表达显著提高之间的关系。白细胞浸润还可在移植和移植排斥期间的炎症性症状中起作用。另外，血液凝固过程进一步受到白细胞-白细胞结合和白细胞-血小板结合的促进，发生这种情况是因为白细胞同时具有L-选择蛋白及其相应配体PSGL-1，因此可通过PSGL-1与其自身发生相互作用，它们还可与携带P-选择蛋白的血小板结合。因此，调节选择蛋白介导的细胞粘着和其它选择蛋白介导的活动，例如白细胞活化，提供了在较早步骤就干扰和终止炎症级联的有前途的可能性。小分子选择蛋白拮抗剂作为各类选择蛋白拮抗剂将同时调节所有三种选择蛋白，从而回避了在选择蛋白之间可能的冗余。除了 sLex/sLea之外,天然的高亲和性配体PSGL-1是另一种用于设计小分子选择蛋白拮抗剂的模板结构。同S Le7SLea相比，PSGL-1对所有三种选择蛋白都显示高的亲合性。为了找到并检测与PSGL-1和PSGL-1样配体竞争性结合选择蛋白的新型小分子药物，开发了有希望的策略以找到一类新的有效的各类选择蛋白拮抗剂用于治疗炎症性疾病。可使用选择蛋白以及使用配体样PSGL-1作为模板结构设计选择蛋白拮抗剂，因为它们试图调节选择蛋白和PSGL-1或其它具有类似的结合基元的配体之间的结合。新型小分子选择蛋白拮抗剂可以满足某些类药性并具有潜在口服生物利用度的要求。术语“类药性(drug likeness)”在文献中有记载。除了其他的分子性质之外，被动转运的分子被认为具有低于500的平均相对分子量，从而与药物类似。依据这种规则，通常将具有低于500或略高于500的相对分子量的化合物定义为是小分子。相对分子量高于500的化合物不可能具有口服生物利用度。另外，高极性糖部分或肽组分的存在不符合类药性的概念。抗体基药物的开发也是这种情况，因为它们是多肽，因此口服给药成为问题。另外，希望的化合物在通过胃肠道期间必须是稳定的，以便它们可以最后被小肠细胞摄取/吸收。对于大多数配糖分子和肽结构而言情况不是这样的。已经开发一些硝基儿茶酚作为特定的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂用于治疗帕金森病(Morbus Parkinson)，如托卡朋、硝替卡朋、和恩他卡朋。还描述了硝基儿茶酹具有由铁螯合引起的心脏保护作用或降低血衆同型半胱氨酸水平 0硝替卡朋还被报道可作为自由基清除剂。一些观测显示恩他卡朋可以保护免受血管紧张素II诱导的肾损害。然而，目前为止，还没有阐述硝基儿茶酚作为选择蛋白调节化合物。有几个调查开发了对选择蛋白介导的过程具有调节作用的低分子量化合物。这些化合物包括双水杨酸酯和双水杨酸酯基C-糖苷、苄基氨基磺酸、二糖基化I, 2- 二醇、取代的5元杂环、甘露吡喃基氧基_苯基-苯甲酸、哌嗪基化合物、肽的鞣酸衍生物、鞣酸、和奎尼酸衍生物。然而，目前为止这些选择蛋白拮抗化合物中没有一种成功通过临床试验。这应归于许多这些结构基于低效力模板SLex被设计。因此，摹拟SLex的结构可能具有较低效力。其它化合物对选择蛋白家族的不同成员显示对抗特异性，但是仅仅拮抗所选的选择蛋白可被其它选择蛋白绕过。另外，迄今为止开发的大多数化合物具有高分子量并且通常带有碳水化物和/或肽，这使得它们具有被肽酶和/或糖苷酶降解和修饰的倾向。带有碳水化物的结构具有另外的缺陷，如高度手征性、端基异构性(anomericity)和转运通过脂双分子层的低概率。已知带有肽的化合物具有类似缺陷。开发用于拮抗选择蛋白介导过程的其它化合物含有邻苯三酹亚结构 。这些基元易于氧化，使得将这些化合物开发成药物具有一定难度。另外，具有邻苯三酹亚结构的化合物，如鞋酸，已知具有细胞毒性并诱导细胞凋亡。在选择蛋白拮抗剂领域中的先导化合物是百莫塞尔(bimosiamose),目前，百莫塞尔在临床研究中是最先进的化合物。新近的调查支持百莫塞尔可被认为是PSGL-1模拟物的假设。这使得百莫塞尔与其它选择本文档来自技高网...
【技术保护点】
包括至少一种式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的化合物、或其可药用盐、酯或酰胺以及可用于医药的可药用载体的药物组合物，其中各符号和取代基具有以下含义：?X’’?为m=0,1?Y’表示s为1，R2为CO2H、CO2烷基、CO2芳基、CO2NH2、CO2芳烷基、SO3H、SO2NH2、PO(OH)2、1?H?四唑基?、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH烷基、N(烷基)烷基’、OCH3、CH2OCH3、SH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3独立于R2为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2，和R4独立于R2和R3为H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、R2，R5为H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，和?W?=?(CH2?)v、顺式?CH=CH?或反式?CH=CH?，v为0、1、2；在?W?为顺式?CH=CH?或反式?CH=CH?的情况下，R2一定不是NH2或SH；t为0、1、2，?Z表示R7独立于R2为H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，K＝NH、NMe、O、S，FDA00002954258100011.jpg,FDA00002954258100012.jpg,FDA00002954258100013.jpg,FDA00002954258100021.jpg,FDA00002954258100022.jpg,FDA00002954258100023.jpg,FDA00002954258100024.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃瓦尔德·艾德特，雷莫·克拉尼奇，
申请(专利权)人：瑞沃他生物制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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