本发明专利技术涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的３－和５－取代类似物，其具有降低心血管副作用潜力并导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善患者的顺应性和安全性。更具体地，本发明专利技术涉及在人类中具有作为血小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本发明专利技术化合物通过抑制巨核细胞生成并由此抑制血小板形成来发挥作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的3-和5-取代类似物， 其具有降低心血管副作用潜力并导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善 患者的顺应性和安全性。更具体地，本专利技术涉及在人类中具有作为血 小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物。本专利技术化合物通过抑制 巨核细胞生成并由此抑制血小板形成来发挥作用。
技术介绍
盐酸阿那格雷(Agrylin⑧，Xagrid⑧)是新颖的口服给药的咪唑并喹 唑啉，其在人类中选择性地减少的血小板计数，并在诸如特发性血小 板增多症(ET)的骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于这种目的，在所 述疾病中血小板计数升高可使患者血栓形成的风险增加。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并-喹唑啉-2(3//)-酮盐酸盐一水合物的化 学结构如下式中的盐酸盐一水合物所示盐酸阿那格雷的制备参照美国专利第3,932,407号；第RE31,617 号和第4,146,718号。阿那格雷是独特的高选择性血小板降低剂。人巨核细胞生成的体 外研究表明，阿那格雷的体内血小板减少活性主要由对巨核细胞成熟 的抑制作用引起。阿那格雷以剂量依赖方式抑制了 TPO诱导的巨核细 胞生成，估计的IC5o为约26 nM，表明其为高效制剂。阿那格雷不影 响净皮红细胞生成素或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子刺激的红细胞或粒单核细胞分化，证实了该化合物对巨核细胞系的选择性。已经证明该药物在诸如特发性血小板增多症的骨髓增生性疾病的 治疗中具有相当大的临床价值，所述药物在美国和欧洲均可获得。在 骨髓增生性疾病继发血小板增多的患者中，阿那格雷在减少并维持血 小板计数与生理范围接近或落在该范围内方面显示出有效性和选择性。被定义为血小板计数S600xl(f/L的完全反应时间为4周至12周。 在大部分患者中，能够在1 mg/天至3mg/天的剂量下减少并维持血小 板计数。在早期志愿者试验中，除头痛以外最常报导的不良反应AE是心 悸、体位性头晕和恶心。在患者研究期间，最常报导的药物相关AE 是头痛、心悸、浮肿/流体潴流、恶心/呕吐、腹泻、头暈和腹痛。这些 作用均可能起因于与阿那格雷相关的由其对人磷酸二酯酶III (PDE III) 的抑制作用引起的继发性心血管药理作用。阿那格雷是有效的PDEIII 抑制剂，其ICso值为约29nM(作为对比，代表性PDEIII抑制剂米力 农的IC5。= 170-350 nM)。心肌PDE III的抑制导致正性收缩力(心脏的 收缩力增加)、增加的变时作用(心率增加)和外周血管舒张。该抑制的 这样的心血管表现通常在典型正性收缩力、米力农和依诺西酮中可见， 并且在充血性心力衰竭的短期急性治疗中采用。然而，在诸如ET的 所谓无症状病(silent disease)(即无症状)的治疗中，与阿那格雷相关的 心悸和心动过速的心血管副作用限制了其有效性，并且相当大比例的患者-据报导为25%至50%-在长期治疗中不耐受该药物。阿那才各雷的PDE III抑制性十分不同于其降低血小板的抗巨核细 胞作用。实际研究已经表明，作为PDE III抑制剂的效力与阿那格雷 及其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以 前被称为SPD604或BCH24426)的抗巨核细胞作用无关。令人惊讶的 是，后者被发现作为PDEIII抑制剂的效力比阿那格雷高40倍以上。 在巨核细胞生成的抑制(以及由此产生的血小板降低潜力)方面，效力 却不比母体药物高。阿那格雷的活性代谢物3-HA以远超过母体药物 量的量存在于体内，暴露通常高出2-3倍。因此暗示出3-OH阿那格 雷可能是该药物的药理作用的主要贡献者。除了与PDE III抑制相关的有害的心血管作用，其引起的cAMP 升高能够导致抗聚集效果。虽然最初该性质可能看起来在易受更大血 栓形成风险的特发性血小板增多症患者中是有益的，但是过度的这种 抗血小板作用能够导致出血的后果，总而言之是不期望的。实际上， 在用阿那格雷治疗的ET患者中偶尔可见的出血事件可能是由于主要 由3-OH阿那格雷促成的抗聚集作用与血小板减少的超射的联合，并 被与经常伴随给药的阿司匹林的协同相互作用增强。(在某些ET患者 中，已经显示出3-OH阿那格雷的血浆浓度可能超过抑制通过因子3 的血小板聚集的体外ICs。值)。与阿那格雷治疗相关的PDE III介导的心血管副作用意味着许多 患者不得不转向唯一有意义的替代治疗，即采用羟基脲治疗。然而， 该药物是抑制核糖核苷二磷酸还原酶(RNR)的简单化学抗代谢物，对 DNA合成产生极大影响。核糖核芬二磷酸还原酶催化核糖核苷转化为 DNA合成与修复的结构单元脱氧核糖核苷。核糖核苷二磷酸还原酶的 抑制解释了该化合物的细胞减数和-最重要地-诱变效应及其血小板降 低作用。因此羟基脲被正式地分类为"推测的人类致癌物"。由于还具 有诱导白血病转化的潜力，羟基脲与难治性下肢溃疡的诱导相关。面对在治疗选择中的这种进退两难的困境，在血小板增多的治疗 中亟需新的制剂，其在对巨核细胞生成作用方面具有选择性，但副作 用减少或最低。虽然阿那格雷在其作用机制上提供了某些选择性，但 是其应用上的限制与由其继发药理作用导致的心血管作用相关，并主 要由阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷引起。阿那格雷的代谢通常极其迅速，导致药物的药物动力学特性不理 想。阿那格雷的典型半衰期仅为1.5小时(代谢物的半衰期为2.5小时)， 使得必须频繁给药(高达每天4次)。这与副作用特性相结合能够导致 患者顺应性差。此外，阿那格雷经受大的首过效应(>50%),导致所实 现的暴露的个体间差异很大，因此导致潜在可变的药物反应。此外， 各患者之间与药理活性代谢物的暴露差异很大，因为该药理活性代谢 物的形成取决于 一种表达高度取决于对诸如香烟烟雾的诱变因素的暴 露的酶CYP1A。总而言之，这可以导致需要在用阿那格雷治疗的患者8中进行仔细的剂量滴定。US 4256748公开了多种咪唑并喹唑啉-2(3H)-酮，其具有与 阿那格雷类似的结构，并且据说在血栓形成的治疗中是有效的，这由 其对血小板的抗聚集作用引起并由PDE III抑制介导。然而，该公开内容没有意识到可能与某些类似物相关的完全独立的抗巨核细胞潜力 (减少血小板数)。理论上，亟需具有抗巨核细胞活性同时具有减少的PDE III抑制 活性水平和由此产生的有害的心血管作用的化合物。本专利技术的目的在于克服现有技术化合物的各种缺点，或改善现有 技术化合物的性质。因此本专利技术的目的在于提供阿那格雷衍生物，其 在疾病的治疗中，相对于现有技术化合物具有改善的活性和/或减少的 心血管毒性，巨核细胞生成的调变为所述疾病提供有效治疗。本专利技术 的化合物特别有效，因为它们对磷酸二酯酶III (PDE III)显示较低的抑 制活性，并令人惊讶地仍保持它们的抗巨核细胞性质以及由此产生的 血小板降低性质。还期望本专利技术的化合物具有改善的药物动力学特性以提高患者顺 应性并确保治疗反应的一致性。因此，另一目的在于提供在体内具有 良好持续作用时间即半衰期长的化合物。此外，另一目的在于提供可 经由相对方便的合成途径而获得的化合物。本专利技术描述的化合物满足部分或全部上述目的。专利技术概述我们已经发现主要代谢位点被适当基团阻断的阿本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示氢或具有防止在取代位置处发生代谢反应的作用的阻断基团； 或者其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］， 和／或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］同与它们连接的碳一起形成具有直接或间接防止在３－位处发生代谢反应的作用的阻断基团，基团Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］中的其余基团为氢； Ｒ↑［５］选自氟、氯、溴和碘； Ｒ↑［６］选自氟、氯、溴和碘； Ｒ ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选自：Ｈ；卤素；氰基；Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基；并且 Ｒ↑［９］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ⅰ族金属离子； 前提条件是Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２ ］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］不全部是氢，或当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］之一是甲基且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是氢时，那么Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中的另一个不是氢。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德富兰克林，伯纳德戈尔丁，
申请(专利权)人：夏尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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