激酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物和所述化合物的组合物的方法。本发明专利技术所述的化合物、组合物以及方法可用于激酶介导的过程的治疗性调节以及疾病和疾病症状的治疗，特别是某些激酶介导的那些。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶抑制剂化合物相关申请本申请要求2006年9月15日提交的美国临时专利申请第60/844,902 号的优先权，其内容通过引用整体并入本申请。
技术介绍
舒尼替尼(Sunitinib)是一种有效的多靶激酶抑制剂，已得到FDA 批准，可有效治疗癌症，最显著是肾细胞癌和胃肠道间质瘤。它还正在 经受多种其他癌症的临床试验。其结构是具有基础的二乙基氨基乙基侧 链特征的一种卩引哚酮衍生物。尽管舒尼替尼非常有效，但是其应用受到 副作用的阻碍。其在临床上最常见和严重的毒性是嗜中性粒细胞减少和 疲劳。本专利技术描述了一类以环状侧链取代舒尼替尼的二乙基氨基乙基侧链 的新型舒尼替尼衍生物。它们被设计成通过改进舒尼替尼的选择性而克 服舒尼替尼的疲劳问题。最近，舒尼替尼类似物SU6668的蛋白质组学研 究发现SU6668除了抑制其他蛋白外还抑制AMPK( Godl等，《癌症研究》 2005, 65, 6919)。由于AMPK是骨骼肌中燃料和能量状况的关键感受器 (见Hardie和Sakamoto的综述，《生理学》2006， 21 , 48-60 )，猜测AMPK 的抑制可能是临床上观察到的舒尼替尼的疲劳毒性的原因。因此，舒尼 替尼的环状衍生物被设计成减少AMPK的抑制性活性，由此緩解舒尼替尼的疲劳问题。
技术实现思路
本专利技术涉及杂环化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化 合物和所述化合物的组合物的方法。所述化合物和包含所述化合物的组 合物可用于治疗疾病和疾病症状，包括由激酶介导或与激酶有关的那些。在一方面，本专利技术是一种化学式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化 物或水合物<;formula>formula see original document page 16</formula>其中，Cy是环状结构，可为环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选由Zp Z2以及Z3取代；Ri、 R2、 R3、 R4以及Rs各自独立地为(1) 氢或R6，其中，R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自由Zp Z2和一个或多个(优选一个或两个)Z3基团未取代或取代；(2) 國OH或-OR6;(3) -SH或-SRe;(4) -C(0)2H、國C(0)qR6、 -C(0)NR7R8、《(0)<:(0^117118或画0画(:(0)(1116, 其中，q是l或2;(5) -S03H、 -S(0)qR6或-S(0)qNR7R8;(6) 卤素；(7) 氰基；(8) 硝基；(9) -Z4-NR7R8;(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;(11) -Z4-顺2)-Z5-R6;(12) -P(0)(OR6)2;R7、 R8、 R9、 R1()、 Rn以及Ri2各自独立地为(1) 氢或Re;(2) R7和Rs和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环由 Z2以及Zs未取代或取代；或(3) R9、 Rn)以及Rn的任两者和与它们连接的氮原子一起可为3元至 12元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Z2以及 Z3未取代或耳又代；Z2以及Z3各自独立地为(1) 氢或Zs,其中，Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、 环烷基芳基、杂环或杂环烷基；(ii)自身由一个或多个相同或不同的(i)基 团取代的(i)基团；或(iii)由一个或多个下列的(2)至(13)基团取代的(i)或(ii)基团；(2) -OH或画OZ";(3) 画SH或-SZ"(4) -C(0)2H、 C(0)qZ16、 -C(0)NZ17Z18、 -C(0)C(0)NZ17Z18或 -0-C(0)qZ16，其中，q是l或2;(5) -S03H、 -S(0)qZ!6或-S(0)qNZnZ";(6) 卤素；(7) 氰基；(8) 硝基；(9) -Z4-NR17R18;(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;(11) 氧代；(12) -0-C(0)-Z16;(13) Z2以及Z3的任两者一起可为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基，或者和与它们连接的原子一起可为完整的3元至8元饱和或不 饱和环的杂环； Z4和Zs各自独立地为 :1)单键；〔2) -Zn-S(0)q-Z12-; 〔3) -Zu-C(0)-Z12-; 〔4) _Z -0-Z12-; 〔5) -Zi广S-Zi2國； 〔6)-Zu-0-C(0)-Z12-;或 〔7) -Zn-C(O)-O-Zw Zn和Z^各自独立地为:l)单键；〔2)亚烷基； 〔3)亚烯基；或 〔4)亚炔基；各Z^独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、 环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基 芳基、杂环或杂环烷基，各自任选由一个或多个下列基团取代(2) 画OH或-OZu;(3) -SH或画SZn;(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ17Z18、誦C(0)C(0)NZnZ^或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;(5) -S03H, -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ17Z18;(6) 卤素；(7) 氰基；(8) 硝基；(9) -Z4-NZ17Z1S;(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;(11) 氧代；18(12) -0-C(0)-Z21;各Zn独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z^独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z^独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z2。独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Zn独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、'芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z22独立地为(2) -OH或-OZu;(3) 画SH或-SZ^;(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ21Z21、 -C(0)C(0)NZ21Z21,或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;(5) -S03H、 -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ2&;(6) 卤素；(7) 氰基；(8) 硝基；(9) -Z4-NZ21Z21;(10) -Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21;(11) 氧代；(12) -0-C(0)-Z21;其中，Zn和Zm或Z^和Z2。，和与它们连接的氮原子一起可为杂环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环19环，所述杂环可由1、 2或3个独立的Zm取代；以及其中，Z18、 Z19或Z2。和与它们连接的氮原子一起可为3元至12元 饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式（Ⅰ）的化合物，或其药用盐、溶剂化物或水合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中，Ｃ↓［ｙ］是环状结构，可为环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选由Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］以及Ｚ↓［３］取代；　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］ 、Ｒ↓［４］以及Ｒ↓［５］各自独立地为：　（１）氢或Ｒ↓［６］，其中，Ｒ↓［６］是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自由Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和一个或多个（ 优选一个或两个）Ｚ↓［３］基团未取代或取代；　（２）－ＯＨ或－ＯＲ↓［６］；　（３）－ＳＨ或－ＳＲ↓［６］；　（４）－Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ↓［７］Ｒ↓［８］或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］，其中，ｑ是１或２；　（５）－ＳＯ↓［３］Ｈ、－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↓［６］或－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］；　（６）卤素；　（７）氰基；　（８）硝基；　 　（９）－Ｚ↓［４］－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］；　（１０）－Ｚ↓［４］－Ｎ（Ｒ↓［９］）－Ｚ↓［５］－ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］；　（１１）－Ｚ↓［４］－Ｎ（Ｒ↓［１２］）－Ｚ↓［５］－Ｒ↓［６］；　（１２）－Ｐ（Ｏ）（ ＯＲ↓［６］）↓［２］；　Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］以及Ｒ↓［１２］各自独立地为：　（１）氢或Ｒ↓［６］；　（２）Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环由Ｚ↓ ［１］、Ｚ↓［２］以及Ｚ↓［３］未取代或取代；或　（３）Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］以及Ｒ↓［１１］的任两者和与它们连接的氮原子一起可为３元至１２元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］以及Ｚ↓［３］未取代或 取代；　Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］以及Ｚ↓［３］各自独立地为：　（１）氢或Ｚ↓［６］，其中，Ｚ↓［６］为（ｉ）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂 环烷基；（ｉｉ）自身由一个或多个相同或不同的（ｉ）基团取代的（ｉ）基团；或（ｉｉｉ）由一个或多个下列的（２）至（１３）基团取代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁从新，高树，李志刚，
申请(专利权)人：艾科睿制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]