苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂制造技术

本发明专利技术提供了苯并咪唑基吡啶基醚的盐，特别是{1-甲基-5-[2-(5-三氟 甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基) 胺的盐。本发明专利技术还提供了包含所述的盐和表面活性剂的组合物和制剂以及 制备所述的组合物和制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总的涉及苯并咪唑基吡啶基醚类化合物的盐以及所述盐的制剂。更具体而言，本公开物涉及{1-甲基-5-2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的盐和包含其盐以及它们的混合物的制剂、以及制备和使用该类制剂的方法。背景激酶参与癌症的io艮是众所周知的。例如，已知与肿瘤生成有关的激酶包括Raf丝氨^/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)。这两类激酶都是最终磷酸化转录因子的信号转导通路的一部分。在该通路中，Raf激酶是影响和调节许多细胞功能如增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡的Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导模块的组成部分。据报道， 一些Raf激酶抑制剂已经在体外和/或体内试验中表现出抑制肿瘤细胞增殖的功效(参见，例如US专利6，391，636、 6,358,932、 6,037,136、5,717,100、 6,458,813、 6,204,467和6,268,391)。另一些专利和专利申请提出了 Raf激酶抑制剂用于治疗白血病的用途(参见，例如US专利6,268,391和6,204,467,以及/>开的US专利申请20020137774; 20020082192;20010016194;和20010006975)或用于治疗乳癌的用途(参见，例如US专利6,358,932; 5,717,100; 6,458,813; 6,268,391;和6,204,467，以及公开的US专利申请20010014679)。在早先的临床试验中，已经表明也抑制B-Raf的Raf-l激酶的抑制剂在癌症治疗中是一种有前景的治疗剂(Crump，CWrertf尸/m削flc^/cfl/Z)esig S:2243-2248(2002); Sebastien等人，O/rmi-尸to歸cew,/oi/Z^/g & 2249-2253(2002))。受体酪氨酸激酶(RTK)，如血管内皮生长因子受体(VEGFR)是调节发育的细胞生长和分化、成人组织的重构和再生的跨膜多肽。Mustonen， T.等人，《/ O// 9:895画898(1995); van der Geer， P.等人，爿ww及ev.CW/所o/. 70:251-337(1994)。 VEGF和VEGF亚家族的成员能诱导血管通透性和内皮细胞迁移及增生，并且可以诱导血管生成和血管发生。Ferrara，N.等人，五ai^cVi0/.及ev. 7S:4画25(1997); Connolly, D,等人，/ 5!W. Oie附，2:20017-20024(1989); Connolly, D.等人，丄C7/. /veW. W:1470-1478(1989); Leung， D.等人，Sc/ewce 246:1306-1309(1989); Plouet， J.等人，￡7V/50/&3801-3806(1989)。血管生成是在组织中形成新血管的过程，其对于癌细胞的生长而言很关键。在癌症中，当癌细胞的巢穴达到一定大小(直径大致为1至2 mm)时，扩散就不足以为癌细胞提供足够的氧和营养物，所以癌细胞必需建立血液供应以使得肿瘤生长得更大。因此，预期通过抑制参与血管生成的激酶来抑制血管生成可阻止癌细胞的生长。一类抑制血管生成、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停滞和/或抑制激酶如Ras、 Raf、突变型B-Raf、 VEGFR2(KDR、 Flk-l)、 FGFR2/3、c-Kit、 PDGFRP、 CSF-1R的化合物是^皮称为苯并咪唑基吡t基醚类的化合物。在WO 2003/082272和WO 2005/032458、于2005年8月30日提交的临时申请序号为60/712,539的美国专利申请；于2005年10月27日提交的临时申请序号为60/731,591的美国专利申请；于2006年2月17日提交的临时申请序号为60/774,684的美国专利申请；于2005年8月30日提交的临时申请序号为60/713,108的美国专利申请和于2006年7月21日提交的临时申请序号为60/832,715的美国专利申请和于2006年8月30日提交的标题为被取代的苯并咪唑类以及其应用方法的US技术申请(U.S.S.N. 11/513，959)和于2006年8月30日申请的标题为被取代的苯并咪唑类和制备方法，，的US技术申请(U.S.S.N. 11/513,745)中公开了各种苯并咪哇基吡咬基醚类化合物的合成和使用方法，所述文件的全部公开内容都被引入作为参考用于所有的目的。尽管苯并咪唑基吡^醚类表现8出极佳的生物学活性，但是由于这些化合物在生理学pH下的水溶性低，因此在这类化合物的配制方面存在挑战。在一方面，本专利技术提供了苯并咪唑基吡咬基醚的盐以及制备所述盐的方法。在一些实施方案中，所选的本专利技术的盐具有相对于游离碱而言大大改善了的水溶性，例如具有比游离碱的水溶性高2倍或更高的水溶性。本专利技术另 一方面提供了苯并咪唑基吡t基醚的盐的组合物、制剂和药物以及制备和使用所述组合物、制剂和药物的方法。所述制剂包括胶嚢和片剂形式以及胃肠外形式等的{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的盐的固体和液体制剂。该制剂可以被口服给药或者用现有技术已知的其它方法给药。与未被配制的化合物，如游离碱及其盐相比，本专利技术的制剂改善了所述苯并咪喳基吡啶基醚类化合物的水溶性、使其具有更快的溶出速率和改善的体内暴露/药动学。一方面，本专利技术提供了苯并咪唑基吡吱基醚如{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的盐。{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺具有式I的结构式I化合物的盐包括乙酸盐、曱苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐和甲磺概述酸盐。在一些实施方案中，所选择的盐在水溶液中具有至少0.058 mg/mL 的最低溶解度。在另一方面，本专利技术提供了包含苯并咪唑基吡啶基醚如U-曱基 -5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三 氟曱基-苯基)胺的可药用酸盐和表面活性剂的组合物。虽然可以用许多可 药用的酸作为本专利技术酸盐中的同根酸(cognate acid)，但所述酸盐的同根酸 通常具有约4.7或低于4.7的pKa。例如，所述酸盐的同根酸可以是乙酸、 曱笨璜酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、 乙磺酸和甲磺酸。在本专利技术的组合物和方法中可以使用任何适宜的表面活性剂，包括例 如具有约8或高于8的HLB值的表面活性剂。示例性的表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油类化合物、聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯类、聚氧乙烯Cs-C22脂肪酸单-和二-酯类和甘油C8-C22脂肪酸单-、二-和三-酯类的混合物、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
｛１－甲基－５－［２－（５－三氟甲基－１Ｈ－咪唑－２－基）－吡啶－４－基氧基］－１Ｈ－苯并咪唑－２－基｝－（４－三氟甲基－苯基）胺的盐，其选自乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.8.30 US 60/841,177;2007.8.7 US 60/954,4661.{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺的盐，其选自乙酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。2. 如权利要求l所述的盐，其选自{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基 -111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺甲磺酸盐、{1-甲基-5-[2_(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶 -4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)胺乙磺酸盐或 {1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并 咪唑-2-基卜(4-三氟甲基-苯基)胺马来酸盐。3. 包含(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧 基卜lH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟曱基-苯基)胺的可药用的酸盐和表 面活性剂的组合物。4. 如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸具有 约4.7或4氐于4.7的pKa。5. 如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸具有 约4至约-6的pKa。6. 如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸是羧 酸、碳酸、氨基酸的酸盐、抗坏血酸、异抗坏血酸、氨基酸、聚 氨基酸、链烷磺酸、无机酸、聚合酸或其任何两种或多种的混合 物。7. 如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸是苹 果酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、乙酸、 甲酸、乳酸、马来酸、酞酸、盐酸肌酸酐、盐酸吡哆素、盐酸硫 胺素、盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、二盐酸胱氨酸、肽类、甲苯 磺酸、甲磺酸、乙磺酸、磷酸、膦酸、正磷酸、盐酸、磺酸、硫酸、硝酸、焦亚硫酸氢钠、磷酸二氢钾、聚磷酸、聚乙烯硫酸、 聚乙烯磺酸或其任何两种或多种的混合物。8. 如权利要求3所述的组合物，其中所述酸盐的同根酸选自 乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、硫酸、马来酸、杼檬 酸、盐酸、乙磺酸和甲磺酸。9. 如权利要求3所述的组合物，其中{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱 基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟曱 基-苯基)胺的可药用的酸盐的量为所述组合物总重量的约0.0025 wt%至约80 wt% 。10. 如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂具有 约8或高于8的HLB值。11. 如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂选自 聚氧乙烯蓖麻油类化合物、聚氧乙烯单-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯C8-C22脂肪酸单-和二-酯和甘油Cs-C22脂肪酸单-、二-和三-酯的混合物、a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、多库 酯钠、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、糖脂肪酸酯或其任 何两种或多种的混合物。12. 如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚氧 乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、 聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、 聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬 脂酸酯、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆124、泊 洛沙姆188、泊洛沙姆407、单月桂山梨坦、单棕榈山梨坦、单硬 脂山梨坦或其任何两种或多种的混合物。13. 如权利要求3所述的组合物，其中所述表面活性剂是d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188或其任何两种 或多种的混合物。14. 如权利要求3所述的组合物，其中表面活性剂的量为所 述组合物总重量的约0.01 wt%至约60 wt% 。15. 如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其在蒸馏水 中具有至少约0.058 mg/mL的溶解度。16. 如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其在模拟胃 液中具有至少约0.058 mg/mL的溶解度。17. 如权利要求3-14中任意一项所述的组合物，其中包含相 当于约100 mg (l-甲基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4画基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)胺的组合物样品的 至少90 wt%在37 ±0.5 。C下在约90分钟或低于90分...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·古尔拉帕里，A·哈沙什，P·H·卡比恩斯基，K·L·林，E·M·勒泽尔，A·O·奥克哈马弗，P·A·萨顿，E·西，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH