具有抗菌活性的吡咯衍生物制造技术

本发明专利技术描述了式（Ⅰ）的化合物和它们的药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、包含它们的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗菌活性的吡咯衍生物
技术介绍
本专利技术涉及具有抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备药物中的用途，该药物用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染。尤其是，本专利技术涉及可用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染的化合物，更尤其是，这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗恒温动物，例如人的细菌感染。对于抗菌素耐药性的发展可能导致现行抗菌剂针对菌株不起作用，国际微生物团体继续表达严重的关心。通常，细菌性病原体可以分类为格兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为针对格兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有有效活性的抗菌化合物具有广语活性。认为本专利技术的化合物针对格兰氏阳性和某些革兰氏阴性病原体是有效的。格兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌，肠道球菌，链球菌和分支杆菌)尤其是重要的，这是由于抗性林的演变， 一旦产生，其在医院环境下是难以治疗和难以消除的。这种菌抹的例子是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA),耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)，耐青霉素的肺炎链球菌和耐许多抗菌化合物的肠球菌。优选的临床上有效的抗生素(用于治疗这种耐格兰氏阳性病原体的最后手段)是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且与各种毒性(包括肾中毒)有关。此外，也出现了对万古霉素及其它糖肽的最重要的抗菌耐性。这耐性正在以稳定速率增加，使得这些药剂在治疗格兰氏阳性病原体方面越来越无效。现在出现了对于药剂例如(5-内酰胺、喹诺酮和大环内酯(用于治疗上呼吸道感染)的耐性提高，这也是由格兰氏阴性菌林(包括嗜血杆菌和卡他莫拉菌)所引起。因而，为了克服广泛的多耐药有机体，需要开发新抗生素，尤其是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是拓朴异构酶的II型家族的成员，其可在细胞中控制DNA的结构状态(Champoux， J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70:369-413)。 II型拓朴异构酶使用源于三磷腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引起短暂的双股断裂、通过断裂促进链的穿过和再密封DNA来改变DNA的拓朴结构。在细菌中，DNA促旋酶是必要的和保守的酶，并且在其将负超螺旋引入DNA的能力方面，其在拓朴异构酶之中是独特的。该酶包含gyrA和gyrB编码的两个亚单元，形成A2B2四聚体复合物。促旋酶(GyrA)的A亚单元与DNA断裂和再密封有关，并且包含保守的酪氨酸残基(在链穿过期间其与DNA形成暂时的共价键)。B亚单元(GyrB)催化ATP的水解，并且与A亚单元相互作用，以将源于水解的自由能转移至酶中的构型变化，使链穿过和DNA再密封。在细菌中，另一种保守和必要的II型局部异构酶(称为局部异构酶IV)基本上负责分离在复制中所产生的连接关闭的环形细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有类似的四聚物结构(与GyrA和GyrB同源的亚单元所形成)。在不同的细菌物种中，在促旋酶和局部异构酶IV之间的整个排序特性是高的。因此，靶向细菌II型拓朴异构酶的化合物具有抑制细胞中两个靶向(DNA促旋酶和局部异构酶IV)的潜力；和现有喹诺酮抗菌药物的情况一样(Maxwell， A. 1997， Trends Microbiol. 5: 102-109)。DNA促旋酶是较好验证的抗菌药物的靶向，包括喹诺酮和香豆素。喹诺酮(例如环丙沙星)是可抑制酶的DNA断裂和重聚活性的广镨抗菌药物，并且捕集与DNA共价复合的GyrA亚单元(Drlica， K.，和X. Zhao， 1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392)。这种类别的抗菌药物的成员也可抑制局部异构酶IV,结果，这些化合物的主要目标在物种之中发生改变。尽管喹诺酮是成功的抗菌药物，但在一些有机体(包括金黄色酿脓葡萄球菌和肺炎链球菌)中，耐受性(基本上通过靶向(DNA促旋酶和局部异构酶IV)中的突变所产生)变得问题很大(Hooper, D. C., 2002, The Lancet InfectiousDiseases 2: 530-538)。此外，会诺酮(作为一种化学类别)具有有害的副作用，包括关节病，这妨碍了它们在儿童中的使用(Lipsky， B. A. and Baker, C.A.， 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。此外，已经提到了心脏中毒的可能性(通过延长QTe间隔所预示的)作为喹诺酮的毒性关注。有一些已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂，其与ATP竟争结合GyrB亚单元(Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003， Curr. Topics in Med.Chem. 3: 283-303)。香豆素是从链霉菌属分离的天然产物，其例子是新生霉素、氯新生霉素和库马霉素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制12剂，但它们的治疗应用性是有限的，这是由于其在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良的渗透性(Maxwell， A. 1997， Trends Microbiol. 5: 102-109)。耙向GyrB亚单元的化合物的另 一种天然产物类别是环噻啶类(cyclothialidines ),其是从链霉菌属分离的(Watanabe, J.等人1994， J. Antibiot. 47: 32-36)。尽管针对DNA促旋酶具有有效的活性，但环瘗咬类(cyclothialidines)是不良的抗菌剂，其仅仅针对某些真细菌物种显示活性 (Nakada， N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661)。把向DNA促旋酶的B亚单元和局部异构酶IV的合成抑制剂在本领域是 已知的。例如，专利申请WO 99/35155描述了包含香豆素的化合物，专利申 请WO 02/060879描述了双环芳香杂环化合物，专利申请WO 01/52845(US 专利US 6，608，087)描述了吡唑化合物。我们已经发现一种新的化合物，其可有效用于抑制DNA促旋酶和/或局 部异构酶IV。专利技术概述因此，本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中Rt选自氢、硝基、羟基、由素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、<:2.4烯基、Qm快基、Cw烷酰基、其中a是0~2的Cw烷基S(O)a、和C;j-6环烷基；其中Ri可以在碳上任选被一个或多个卣素或环丙基取代；R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C^烷基、Cw烷氧基、Cw烯 基、Qm快基、Cw烷酰基、其中a是0~2的Cw烷基S(0)a、和C^环烷 基；其中112可以在碳上任选被一个或多个由素或(:3_6环烷基取代；R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Qm蹄 基、C2-4炔基、Cw烷酰基、其中a是0~2的d-4烷基S(0)a、和Qj-6环烷 基；其中RS可以在碳上任选被一个或多个卣素或C3-6环烷基取代； W是-O國、-N(R7)4-C(R8)(R9)-;13环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以 任选被选自R"的基团取代；R"和RS选自下列组(i)W和RS本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↑［１］选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、其中ａ是０～ ２的Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、和Ｃ↓［３－６］环烷基；其中Ｒ↑［１］可以在碳上任选被一个或多个卤素或环丙基取代；　Ｒ↑［２］选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［ ２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、其中ａ是０～２的Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、和Ｃ↓［３－６］环烷基；其中Ｒ↑［２］可以在碳上任选被一个或多个卤素或Ｃ↓［３－６］环烷基取代；　Ｒ↑［３］选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、Ｃ↓［ １－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、其中ａ是０～２的Ｃ↓［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、和Ｃ↓［３－６］环烷基；其中Ｒ↑［３］可以在碳上任选被一个或多个卤素或Ｃ↓［３－６］环烷基取代；　Ｗ是－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［７］）－或－Ｃ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）－；　环Ａ是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可以任选被选自Ｒ↑［１０］的基团取代；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］选自下列组：（ｉ） Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的一个是氢，另一个选自叠氮基、氨基或杂环基；或（ｉｉ）Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；或（ｉｉｉ）Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成氧代、Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］Ｎ－Ｎ＝或Ｒ↑［１３］Ｏ－Ｎ＝；或（ｉｖ）Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的碳一起形成３－６元碳环或杂环，其中所述环可以任选与其它３－６元碳环或杂环螺稠合；其中在组（ｉ）－（ｉｖ）任一项中的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以在碳上任选被一个或多个Ｒ↑［１４］取代；其中如果所述组（ｉ）中的杂环基或组（ｉｖ）中的杂环含有－ＮＨ－部分，则氮可以任选被选自Ｒ↑［１５］的基团取代；　Ｒ↑［６］是碳上的取代基，并且选自：叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、 磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、Ｎ－羟基甲酰胺基、肼基羰基、Ｎ－羟基乙亚氨基、氨基（肟基）甲基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GS巴萨拉布，P希尔，KG赫尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]