作为毒蕈碱受体激动剂的哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术制备了式Ｉ化合物或者其可药用盐以及包括所述化合物的盐和药物组合物，其中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ和ｎ如说明书中所定义。它们可用于治疗，尤其是用于控制疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及毒蕈碱受体(muscarinic receptor)激动剂。本专利技术还提供含有所述 激动剂的组合物以及用所述激动剂治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的方法。具体地，本专利技术 涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)和/或者精神分裂症的化合 物。
技术介绍
神经递质乙酰胆碱与两类胆碱能受体结合离子型家族(ionotropicfamiliy)的 烟碱受体和亲代谢型家族(metabotropic family)的毒蕈碱受体。毒蕈碱受体属于与质膜 结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大的超家族，且在物种和受体亚型之间表现出显著高的同 源性。这些M1-M5毒蕈碱受体主要表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢 组织和外周组织施加刺激性和抑制性控制作用，并参与多种生理功能，包括心率、唤醒、认 知、感觉处理和运动控制。毒蕈碱性激动剂例如毒蕈碱和毛果云香碱(pilocarpine)以及毒蕈碱性拮抗剂 例如阿托品已经被知道一个世纪，然而在发现受体亚型选择性化合物方面的进展仍然很 小，由此难以对单个受体的特定功能进行归属。参见例如DeLapp，N.等人，Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in theCentral Nervous System, J. Med. Chem.，43 (23)，第 4333-4353 页(2000) ；Hulme, Ε. C.等人，“Muscarinic Receptors Subtypes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. ,30,第 633-673 页(1990) ；Caulfield, Μ. P.等人， MuscarinicReceptors-Characterization, Coupling, and Function , Pharmacol. Ther. ,58,第 319—379 页(1993) ；Caulfield, Μ. P.等人，International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors, “ Pharmacol. Rev.，50，第 279-290 页(1998)。毒蕈碱受体家族是用于多种疾病的很多种药理试剂的靶标，所述药理试剂包括用 于C0PD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE制剂)和疼痛的前导药物。例如，直接作用的毒蕈碱受体激动剂已经在急性疼痛的多种动物模型中显示出抗 感受伤害作用(antinociceptive) (Bartolini Α.，Ghelardini C.，Fantetti L，Malcangio Μ.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A. Role of Muscarinic Receptorsubtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105 :77_82，1992. ；CaponeF.，Aloisi Α. Μ.，Carli G.， Sacerdote Ρ·，Pavone F. Oxotremorine-inducedmodifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain inmale rats. Brain Res. 830 :292_300， 1999.) ο几项研究已经检查了毒蕈碱受体活化在慢性疼痛状态或者神经性疼痛状态中的 作用。在这些研究中，在对大鼠神经性疼痛脊椎结扎模型进行鞘内给药后，显示出胆碱能 张力(cholinergic tone)的直接和间接升高改善了触觉异常疼痛(tactile allodynia), 且这些作用被毒蕈碱性拮抗剂再次逆转(Hrang J. H.，Hwang K. -S.，Leem J. -K.，ParkP. H. ,Han S. -Μ. ,Lee D. -Μ. The antiallodyniceffects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90 :492~494,1999 ； Lee Ε. J. , Sim J. Y, Park J. Y. , Hwang J. H. , Park P. H. , Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergisticantiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49 178-84, 2002.) 因此，已经显示毒蕈碱受体的直 接或者间接活化既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。毒蕈碱性激动剂和 ACHE-I由于当对人类给药时易于引发多血症不利事件而没有在临床上广泛使用。不希望的 副作用包括过度流涎、出汗、胃肠运动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱受 体家族在整个身体内的普遍表达有关。
技术实现思路
迄今为止，已经从多个物种中克隆出五种毒蕈碱受体亚型(M1-M5)且对它们进行 了测序，其中它们的体内分布是有差异的。因此，需要提供这样的分子，所述分子可以选择性调节例如对中枢神经功能进行 控制的毒蕈碱受体而不活化对心脏功能、胃肠功能或者腺功能进行控制的毒蕈碱受体。还需要治疗由毒蕈碱受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱受体调节剂。术语Cm_n“或者Cm_n基团是指任何具有m至η个碳原子的基团。术语“烷基”是指含有1至约12个碳原子的饱和一价直链或者支链烃基。烷基的 说明性实例包括但不限于CV6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2-甲 基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2_ 二甲基-丙-1-基、 2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、 4-甲基-2-戊基、2，2- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、异 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基以及具有更长链的烷基例如庚基和辛基。烷基可 以是未取代的或者取代有一个或者两个合适的取代基。术语“烯基”是指具有至少一个碳_碳双键且含有至少2个且至多约12个碳原子 的一价直链或者支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的或者与另一不饱和基团共轭。合适 的烯基包括但不限于C2_6烯基例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二 烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯基)-戊烯基。烯 基可以是未取代的或者取代有一个或者两个合适的取代基。术语“环烷基”是指含有至少3个且至多约12个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或者其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［２］选自氢、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基氧基、Ｃ↓［２－６］炔基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基氧基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷１－基］－４－甲基－哌啶－１－甲酸叔丁酯；４－［４－［（３ａＲ，７ａＲ）－２－氧代－３ａ，４，５，６，７，７ａ－六氢－３Ｈ－苯并咪唑－１－基］－哌啶－１－基］－４－甲基－哌啶－１－甲酸叔丁酯；４－［４－［（３ａＳ，７ａＳ）－２－氧代－３ａ，４，５，６，７，７ａ－六氢－３Ｈ－苯并咪唑－１－基］－哌啶－１－基］－４－乙基－哌啶－１－甲酸丙－２－基酯；４－［４－［（３ａＳ，７ａＳ）－２－氧代－３ａ，４，５，６，７，７ａ－六氢－３Ｈ－苯并咪唑－１－基］－哌啶－１－基］－４－丙基－哌啶－１－甲酸丙－２－基酯；以及４－［４－［（３ａＳ，７ａＳ）－２－氧代－３ａ，４，５，６，７，７ａ－六氢－３Ｈ－苯并咪唑－１－基］－哌啶－１－基］－４－丙基－哌啶－１－甲酸乙酯。氧基、Ｃ↓［３－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基和Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷氧基，其中所述Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基氧基、Ｃ↓［２－６］炔基氧基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基氧基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［３－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基和Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷氧基任选被选自苯基、Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-11 60/971,288式I化合物或者其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中R2选自氢、C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基，其中所述C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基任选被选自苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NRR’、卤素、-NO2、-NRR’、-(CH2)pNRR’和-C(＝O)-NRR’的一个或者多个基团取代；R3选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；p为1、2、3或者4；m和n独立为1、2、3或者4；X独立选自NH、N-R、CH2、CHR和CRR’；以及R、R’各自独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或者卤代C1-6烷基，条件是所述化合物不选自4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-乙基-哌啶-1-甲酸乙酯；(3aS，7aS)-1-[1-[1-(环丙基羰基)-4-丙基-哌啶-4-基]-哌啶-4-基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-2-酮；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-乙基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；以及4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸乙酯。FPA00001136806500011.tif2.权利要求1的化合物，其中R2选自C烷氧基、Cp6烷基、C3_6炔基氧基、C3_6环烷基、 卤代Cp6烷基和卤代C3_6环烷基。3.权利要求1的化合物，其中R2为乙氧基或者异丙基氧基。4.权利要求1的化合物，其中X选自NH和CH2。5.权利要求1的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、庚-4-基、2-甲基-丙-1-基、苄基、二氢苯并呋喃基、2-氧代 吡咯烷基-乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、苄基氧基、异丙烯氧基、异丁氧基、C3_6 环烷氧基、环丙基，环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、甲基氨基和 乙基氨基，所述基团任选被选自氨基、卤素、苯基、吗啉基、CF3、(V6烷基-C( = 0)-、C3_6环烷 基、C1^6烷基、羟基、CV6烷氧基和-CN的一个或者多个基团取代。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3选自甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为甲基。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中η为1。9.权利要求1至7中任一项的化合物，其中η为2。10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中m为2。11.权利要求1-3和5-10中任一项的化合物，其中X选自NH和N-R，其中R为C2_3烯 基或者C^3烧基。12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X为NH。13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X为CH2。14.一种化合物或者其对映异构体、其非对映异构体、其可药用盐或者它们的混合物， 所述化合物选自4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-I-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；(3aS，7aS)-l-[l-[l-(环丙基羰基)-4_ 甲基-哌啶-4-基]-哌啶 _4_ 基]_3a，4，5， 6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑_2_酮；4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-I-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；(3aR, 7aR)-l-[l-[l-(环丙基羰基)-4_ 甲基-哌啶-4-基]-哌啶 _4_ 基]_3a，4，5， 6,7,7a-六氢-3H-苯并咪唑_2_酮；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸乙酯；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸2-氟乙基酯；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸丙-2-炔基酯；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸甲酉旨；3-[4-[(3aR，7aR)-2-氧代_3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸乙酯；4-[4-[(顺式)-2_氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[4-[(顺式)-2_氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；4-[4-[(3aR，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-吲哚-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丙-2-基酯；(3aR, 7aS)-l-[l-[l-(环丙基羰基)-4_ 甲基-哌啶 _4_ 基]-哌啶 _4_ 基]_3a，4，5， 6,7,7a-六氢-3H-吲哚-2-酮；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丁 -2-炔基酯；4-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸丙-2-炔基酯；(3aS, 7aS) -3_[1_ (4_ 甲基 丙酰基-哌啶 _4_ 基)-哌啶 _4_ 基]_3a，4，5，6，7， 7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-酮；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸丁 -2-炔基酯非对映异构体1 ；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸丁 -2-炔基酯非对映异构体2 ；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸乙酯非对映异构体1 ；3-[4-[(3aS，7aS)-2-氧代 _3a，4，5，6，7，7a_ 六氢-3H-苯并咪唑-1-基]-哌 啶-1-基]-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸乙酯非对映异构体2 ；以及3-[4-[(3aS，7aR)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：程云兴，罗雪红，维杰亚拉特南桑萨库玛，米洛斯劳J托马斯泽夫斯基，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]