取代的哌啶化合物及其用法制造技术

本发明专利技术公开了新型的３，４－二取代－４－芳基－哌啶化合物。还公开了包含３，４－二取代－４－芳基－哌啶化合物的药学组合物及其药学应用方法。所公开的化合物可特别地用作阿片样物质受体的拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及影响阿片样物质(opioid)受体系统的化合物，更具体地，涉及3，4-二取代-4-芳基哌啶化合物和包含这种化合物特别是阿片样物质受体拮抗剂的药学组合物。
技术介绍
已知阿片样药物在生物系统中靶向于三类内源性阿片样物质受体(即μ、δ和κ受体)。许多阿片剂如吗啡为μ阿片样物质激动剂，由于其活化脑和中枢神经系统(CNS)中的μ阿片样物质受体，其经常用作镇痛药治疗严重疼痛。然而，阿片样物质受体不限于CNS，可在整个身体即外周到CNS的其它组织中发现多种阿片样物质受体。阿片样物质药物的许多副作用可能是由这些外周受体的活化所引起的。例如，给用μ阿片样物质激动剂经常由于肠壁中的大量受体而引起肠机能障碍(Wittert，G.、Hope，P.和Pyle，D.，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1996，218，877-881；Bagnol，D.、Mansour，A.、Akil，A.、和Watson，S.，J.，Neuroscience，1997，81，579-591)。具体地，通常已知阿片样物质引起恶心和呕吐，以及抑制动物和人的正常推进胃肠功能(Reisine，T.、和Pastemak，G.，Goodman & Gilmaya′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第九版，1996，521-555)，引起副作用，诸如例如，便秘。最近，有证据表明天然存在的内源性阿片样物质化合物还可影响胃肠(GI)道的推进活动。活化脑和肠中的μ和δ受体的Met-脑啡肽为在胃肠道中发现的几种神经肽之一(Koch，T.R.、Carney，J.A.、Go，V.L.、和Szurszewski，J.H.，Digestive Diseases and Sciences，1991，36，712-728)。另外，受体剔除技术表明，没有μ阿片样物质受体的小鼠比野生型小鼠具有更快的GI传递时间，表明内源性阿片肽(opioidpeptide)可强烈地抑制正常小鼠的GI传递(Schuller，A.G.P.、King，M.、Sherwood，A.C.、Pintar，J.E.、和Pasternak，G.W.，Society of NeuroscienceAbstracts，1998，24，524)。研究表明，位于整个胃肠道中的阿片肽和受体可涉及动物和人的肠运动性的正常管理和液体的粘膜转运(Reisine，T.、和Pasternak，G.，Goodman & Gilman′s The Phamacological Basis ofTherapeutics，第九版，1996，521-555)。其它研究表明，交感神经系统可能与内源性阿片样物质和肠运动性的控制有关(Bagnol，D.、Herbrecht，F.、Jule，Y.、Jarry，T.、和Cupo，A.，Regul.Pept.，1993，47，259-273)。与胃肠道有关的内源性阿片样物质化合物的存在暗示了这些化合物的异常生理学水平可能导致肠机能障碍。对于经过手术过程特别是腹部手术的患者来说，遭受称为术后肠梗阻的特定的肠机能障碍是常见的问题。如本文中使用的，“肠梗阻”是指肠或幽门到直肠间的肠(gut)，特别是结肠的阻塞。参见例如Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第27版，第816页，(W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA，1988)。肠梗阻不同于便秘，便秘是指排便次数稀少或排便困难。参见例如Dorland′s IllustratedMedical Dictionary，第27版，第375页，(W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA，1988)。可通过肠的标准协调运动的破坏，导致肠渣推进失效而诊断肠梗阻。参见例如Resnick，J.，Am.J.ofGastroenterology，1997，92，751和Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology，1997，92，934。在有些情况下，特别是手术(包括腹部手术)之后，肠机能障碍可能相当严重，持续超过一周并且影响胃肠道的多于一个部分。这种状况经常称为术后麻痹性肠梗阻，并且最经常在剖腹术之后发生(参见Livingston，E.H.和Passaro，Jr.，E.D.，Digestive Diseases and Sciences，1990，35，121)。类似地，分娩后肠梗阻是女性在分娩后期间内常见的问题，其被认为是由分娩应激(birthingstress)所引起的天然阿片样物质水平的类似波动引起的。与术后肠梗阻有关的胃肠道活动失调通常在结肠中最为严重，并且通常持续3到5天。手术之后对患者给用阿片样物质镇痛药可经常促进肠机能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复。因为实际上所有患者都在手术特别是大的外科手术之后接受阿片样物质镇痛药如吗啡或其它麻醉剂用于减轻疼痛，当前的术后疼痛治疗可能实际上延缓了正常肠功能的恢复，引起出院延迟和增加医疗护理费用。术后和分娩后肠梗阻还可能在缺少外源性阿片样物质激动剂时发生。在生物学应激如手术和分娩过程中和/或之后的时间抑制内源性阿片样物质的天然活性是有利的，使得可以预防和/或治疗肠梗阻和肠机能障碍的相关形式。目前，肠梗阻治疗包括肠道功能刺激、粪便软化剂、轻泻药、润滑剂、静脉内水化、和鼻胃减压。这些现有技术方法受到一些缺点的困扰，如对于术后和分娩后肠梗阻没有特异性。并且这些现有技术方法不能提供预防。如果肠梗阻可以预防，则除了使患者的不适最小化的优点之外，住院时间、恢复时间、和医药费都会显著降低。因此，选择性地作用于肠中阿片样物质受体的药物为用于预防和/或治疗术后和分娩后肠梗阻的理想候选物。其中，不干扰CNS中阿片样物质镇痛药的效果的药物具有特别的益处，在于可以将它们同时给药，产生具有有限副作用的疼痛控制。不穿过血脑屏障进入CNS的外周阿片样物质拮抗剂在文献中已知，并且已经试验了其对胃肠道的活性。在US-A-5,250,542、US-A-5,434,171、US-A-5,159,081、和US-A-5,270,328中，描述了外周选择性哌啶-N-烷基羧酸酯阿片样物质拮抗剂可用于治疗特发性便秘、过敏性肠综合征、和阿片样物质诱导型便秘。另外，US-A-4,176,186描述了去甲羟基吗啡酮的季铵衍生物(即，甲基纳曲酮(methylnaltrexone))，据说其能够预防或轻麻醉镇痛药的肠不活动性副作用而不降低镇痛药的效力。US-A-5,972,954描述了甲基纳曲酮、肠溶包衣的甲基纳曲酮或去甲羟基吗啡酮的其它季铵衍生物用于预防和/或治疗与阿片样物质给药有关的阿片样物质和/或非阿片样物质诱导的副作用的应用。一般阿片样物质拮抗剂，如纳洛酮和纳曲酮同样涉及用于胃肠道活动失调的治疗中。例如US-A-4,987,126和Kreek，M.J.Schaefer，R.A.，Hahn，E.F.，Fishman，J.Lancet，1983，1，8319，261公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ所示化合物，或其立体异构体、前药、可药用盐、水合物、溶剂化物、酸水合物、Ｎ－氧化物或同形晶体形式：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为Ｈ或烷基；Ｒ↑［２ａ］为烷基或烯基；Ｒ↑［２ｂ］为Ｈ、烷基、或烯基；Ｒ↑［３］为Ｈ、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、或芳烷基；Ｒ↑［４］为：Ｈ，芳基（选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＨ、硝基、卤代、－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）（Ｒ↑［６ｂ］）、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基（后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代）），芳烷基；烷基，烯基，或炔基，后三个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＲ↑［６ｃ］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［６ｄ］、－ＣＮ、卤代、烷氧基羰基、－Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）（Ｒ↑［６ｂ］）、烷酰基、烷酰基氧、环烷基、环烷酰基、－Ｎ（Ｒ↑［６ｅ］）Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７ａ］、－Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７ｂ］ＯＲ↑［７ｃ］、Ｈｅｔ↑［１］、和芳基（后一个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＨ、硝基、－Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）（Ｒ↑［６ｂ］）、卤代、－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＨＯ、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷酰基（后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代）；Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］、Ｒ↑［６ｃ］、Ｒ↑［６ｄ］、和Ｒ↑［６ｅ］各自独立地为Ｈ、Ｈｅｔ↑［２］、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、或芳基（后六个基团选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：ＯＨ、硝基、卤代、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷酰基（后三个基团选择性地被一个或多个卤原子取代））；Ｒ↑［５］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］（ＣＨＲ↑［８］）↓［ｊ］（ＣＨＲ↑［８ａ］）↓［ｚ］Ｗ、－ＣＨ↓［２］Ｐ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７ｂ］ＯＲ↑［７ｃ］、或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７ｄ］；Ｒ↑［８］各自独立地为芳基（选择性地被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＨ、硝基、芳基、卤代、－ＣＮ、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｎ（Ｒ↑［６ａ］）（Ｒ↑［６ｂ］）、烷基、烷氧基、和烷酰基（后三个基团选择性地被一个或多...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝特朗勒布尔多内克，罗兰E多勒，
申请(专利权)人：阿得罗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]