本发明专利技术涉及一种新型６－氧杂－８α－甾体雌激素类似物以及这些具有生物活性的新型甾体雌激素类似物的合成方法，即，６－氧杂－８α－甾体雌激素的制备方法及其作为受体调节剂的用途的领域。这些新型的雌激素类似物是雌激素受体的配体，故能有效地用于治疗和预防与雌激素机能相关的病况。上述病况包括骨和软骨疾病、ＬＤＬ胆固醇水平升高、心血管疾病、认知机能受损、脑退行性疾病、子宫内膜异位和其他类型的炎症、代谢综合症、以及癌症，特别是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型6-氧杂_8 a _留体雌激素类似物以及这些具有生物活性的 新型留体雌激素类似物的合成方法，即，6-氧杂-8 a -留体雌激素的制备方法及其作为受 体调节剂的用途的
这些新型的雌激素类似物是雌激素受体的配体，故能有效地 用于治疗和预防与雌激素机能相关的病况。上述病况包括骨和软骨疾病、LDL胆固醇水平 升高、心血管疾病、认知机能受损、脑退行性疾病、子宫内膜异位和其他类型的炎症、代谢综 合症、以及癌症，特别是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。
技术介绍
天然生成和合成的雌激素被广泛应用于治疗中，包括更年期综合症的缓解、乳腺 癌和前列腺癌的治疗、各种类型炎症的治疗、痛经和功能失调性子宫出血的治疗、骨质疏松 症的治疗，多毛症的治疗和心血管疾病的预防。由于雌激素具有很高的治疗价值，所以人们 非常关注于人造雌激素类似物的合成和制备，或寻求能在雌激素应答性组织中模拟类似于 雌激素行为的化合物。比如说，类雌激素化合物能有助于更年期综合症(例如骨质疏松症)的治疗和预 防。仅在美国，就有近20百万-25百万的绝经后女性患有骨质疏松症。已有理论表明，卵 巢停止产生雌激素是造成这些女性体内发生骨质量迅速流失的原因。研究显示，雌激素能 减缓由于骨质疏松症而造成的骨质量减少，因此雌激素补充疗法被认为是治疗绝经后骨质 疏松症的方法。除了骨质量以外，雌激素还影响了胆固醇的生物合成以及心血管的健康。从统计 上来说，虽然绝经后女性和男性发生心血管疾病的概率基本相等，但绝经前女性的心血管 疾病发病率远低于男性。鉴于绝经后女性体内雌激素不足，故认为雌激素在预防心血管疾 病方面发挥了重要作用。目前还未完全了解此机理，但已有证据显示雌激素能上调肝脏中 的低密度脂(low density lipid, LDL)胆固醇受体从而除去过多的胆固醇。接受雌激素补充疗法的绝经后女性体内的脂类水平可以回复到相当于绝经前状 态下的水平。因此，能将雌激素补充疗法作为一种能有效地治疗该疾病的方法。然而，长期 使用雌激素带来的副作用限制了这种替代物的使用。乳腺癌和子宫癌也是困扰绝经后女性的疾病。在对乳腺癌患者进行治疗的化学疗 法中经常使用抗雌激素化合物如他莫昔芬(tamoxifen)。他莫昔芬是一种双重拮抗剂，也 是雌激素受体的激动剂，它能有效地治疗与雌激素有关的乳腺癌。但由于他莫昔芬的激动 剂行为会造成不期望的雌激素效应增强，因此采用他莫昔芬进行治疗的效果并不理想。比 如说，他莫昔芬和其他对雌激素受体产生激动作用的化合物会促使子宫内产生的癌细胞增 加。针对这种癌症的更好的治疗剂应该是可忽略或没有激动剂特性的抗雌激素化合物。虽然雌激素能有效地治疗诸如骨损失、脂类水平上升和癌症的疾病，但长期的雌 激素疗法也会引发多种疾病，包括增加了患子宫癌和子宫内膜癌的风险。雌激素补充疗法的上述和其他的副作用是许多女性难以接受的，因而它在使用上受到了限制除了绝经后女性，抗雌激素化合物也有益于患有前列腺癌的男性。前列腺癌通常 对内分泌物敏感；雄激素会促进肿瘤的生长，而抑制雄激素能减缓肿瘤的生长。由于给药雌 激素能降低促性腺激素水平从而使雄激素水平降低，因此给药雌激素有助于治疗并控制前 列腺癌。已经发现雌激素受体存在两种形式ERa和ER0。配体相异地与这两种配体结 合，且每种形式对进行结合的配体有不同的组织特异性。因此，可以用选择性结合ERa和 ER3的化合物来对特定配体的组织特异性程度进行比较。本领域需要这样一种化合物，该化合物能产生与天然雌激素相同的积极应答但不 会产生副作用。还需要一种类雌激素化合物，该化合物对人体不同组织具有选择性效应。本专利技术涉及一种新型的人造留体雌激素类似物，即，6-氧杂_8 a _留体雌激素类 似物以及制备这些化合物的新方法。本专利技术的化合物具有抗炎活性、抗增殖活性、骨保护(osteoprotective)活性 和/或降低胆固醇活性。此外，这种新型合成的类似物还可以作为雌酮硫酸酯酶抑制剂 (sulphatase estrone inhibitor)前体使用，在作为雌激素受体调节剂使用时能有效地治 疗与雌激素机能有关的各种病况。
技术实现思路
本专利技术涉及一种如下化学式的化合物 R1 = H, CH3, Ac ；R2 = H, CH3 ；R3 = H, CH3, CH3CH2 ；R4 = OAc ；R5 = H, R4+R5 = 0。本专利技术还涉及一种药用组合物，该药用组合物含有本专利技术的化合物和药用可接受 的载体。本专利技术还涉及制备本专利技术的药用组合物的方法。本专利技术还涉及用于制备本专利技术的化合物和药用组合物的方法和中间产物。本专利技术还涉及通过给药本专利技术的化合物和药用组合物以在有该需求的哺乳动物 体内诱发雌激素受体的调节作用的方法。本专利技术还涉及通过给药本专利技术的化合物和药用组合物以在有该需求的哺乳动物/ 患者体内诱发雌激素受体的拮抗作用的方法。所述雌激素受体的拮抗作用可以是ERa拮 抗作用、ER3拮抗作用或混同的ERa和ER3拮抗作用。本专利技术还涉及通过给药本专利技术的化合物和药用组合物以在有该需求的哺乳动物 体内诱发雌激素受体的激动作用的方法。所述雌激素受体的激动作用可以是ERa激动作 用、ER 3激动作用或混同的ER a和ER 3激动作用。本专利技术还涉及通过给药本专利技术的化合物和药用组合物以治疗或预防有该需求 的哺乳动物体内的与雌激素机能有关的疾病；由代谢综合症对骨、软骨或体重造成的影 响；乳腺癌；子宫癌或前列腺癌；炎症疾病例如类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病 (morbus crohn)、败血症或子宫内膜异位；心血管疾病；认知机能受损；脑退行性疾病；再 狭窄；男性乳房发育症(gynacomastia)；血管平滑肌细胞增殖和/或失禁的方法。本专利技术还涉及制备6-氧杂_8 a _留体雌激素类似物的方法。具体实施例方式本专利技术涉及能有效地用作雌激素受体调节剂的化合物。本专利技术的化合物由如下化 学式表示 R1 = H, CH3, Ac ；R2 = H, CH3 ；R3 = H, CH3, CH3CH2 ；R4 = OAc ；R5 = H, R4+R5 = 0。本专利技术的一种实施方式是诱发雌激素受体在有该需求的哺乳动物体内的调节作 用的方法，该方法包括向哺乳动物给药具有疗效剂量的上述任意化合物或其药用组合物。 本专利技术的代表性化合物通常表现出对a和/或卩雌激素受体的亚微摩尔亲和性。本专利技术 的化合物能对患有与雌激素机能有关的疾病的哺乳动物进行有效地治疗。向哺乳动物给药 具有药物效果的量的化合物(包括具有药效的该化合物的盐)以治疗与雌激素机能有关的 疾病。本专利技术的一种实施方式是这样的方法，其中，所述雌激素受体的调节作用是拮抗 作用。该实施方式的子类是这样的方法，其中，所述雌激素受体为ER a受体。该实施方式的 第二种子类是这样的方法，其中，所述雌激素受体为ER0受体。该实施方式的第三种子类 是这样的方法，其中，所述雌激素受体的调节作用是混同的ERa和ER0受体的拮抗作用。第二种实施方式是这样的方法，其中，所述雌激素受体的调节作用是激动作用。该 实施方式的子类是这样的方法，其中，所述雌激素受体为ERa受体。该实施方式的第二种 子类是这样的方法，其中，所述雌激素受体为ER0受本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备如下通式的６－氧杂－８α－甾体雌激素类似物的方法：＊＊＊ｎ＝１，２Ｒ↑［１］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，Ａｃ；Ｒ↑［２］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［３］＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［４］＝ＯＡｃ；Ｒ↑［５］＝Ｈ，Ｒ↑［４］＋Ｒ↑［５］＝Ｏ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-9 07075983.2一种制备如下通式的6-氧杂-8α-甾体雌激素类似物的方法n＝1，2R1＝H，CH3，Ac；R2＝H，CH3；R3＝H，CH3，CH3CH2；R4＝OAc；R5＝H，R4+R5＝O。FPA00001134981800011.tif2.根据权利要求1所述的制备化合物的方法，该方法使用Pd/C催化剂在THF中在常压 下进行氢化。3.一种制备式II (6-氧杂-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任何药用组合物的方法。4.一种制备式IV (6-氧杂-8 α -雌酮醋酸酯)的化合物或其任何药用组合物的方法。5.一种制备式VI(6_氧杂-8α-雌二醇二乙酸酯)的化合物或其任何药用组合物的方法。6.一种制备式VIII (3-甲氧基-18-甲基-6-氧杂-8α-雌甾-1，3，5(10)-三 烯-17-酮)的化合物或其任何药用组合物的方法。7.一种制备式X (18-乙基-3-甲氧基-6-氧杂-8 α -雌甾-1，3，5 (10)-三烯-17-酮) 的化合物或其任何药用组合物的方法。8.一种制备式XII (D-同型-6-氧杂-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任何药用组合 物的方法。9.一种制备式XIV (7 β-甲基-D-同型-6-氧杂-8 α-雌酮甲基醚)的化合物或其任 何药用组合物的方法。10.一种制备式XV (7 β -甲基-D-同型-6-氧杂_8 α -雌酮)的化合物或其任何药用 组合物的方法。11.一种使用权利要求10的化合物进一步制成雌酮硫酸酯酶抑制剂的方法。12.—种制备式XVI (17 β -乙酰氧基-3-甲氧基-7 β -甲基-D-同型_6_氧杂-雌 甾-1，3，5(10)_三烯)的化合物或其任何药...
【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔里克皮松，亚历山大格里戈里耶维奇沙瓦，斯韦特兰娜尼古拉耶芙娜莫罗兹基娜，
申请(专利权)人：托帕斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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