本发明专利技术提供一种新型移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）治疗剂，其以白细胞介素６（ＩＬ－６）受体抑制剂为有效成分。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种移植物抗宿主病治疗剂。更详细而言，本专利技术涉及一种以白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂为有效成分的移植物抗宿主病治疗剂。
技术介绍
白血病等造血器官肿瘤的治疗首先是利用抗癌剂进行化疗，对通过通常的化疗难以治愈、或治愈可能性小的患者要进行造血干细胞(外周血干细胞、骨髓细胞等)移植。但是，在造血干细胞移植过程中，被指出会发生移植物抗宿主病(graft-Versus-host disease：GVHD)。GVHD是因移入或移植的免疫活性细胞对宿主组织的免疫反应而产生的疾病的统称。其产生的主要原因被认为是移入或移植的外周血等中所含的成熟T细胞等免疫活性细胞对受体组织产生免疫应答。GVHD有急性及慢性疾病，其症状有皮肤症状、腹泻、黄疸等，有时还会具有致死的严重作用。目前，在抑制GVHD时使用以下方法：使用甲氨喋呤或环孢霉素A等免疫抑制剂的方法和从移植细胞群(移植物)除去成熟T细胞的方法等。使用甲氨喋呤或环孢霉素A时它们对生物体带来的副作用成为问题。已知环孢霉素A的副作用是强肾毒性、甲氨喋呤的副作用是骨髓抑制。另外，利用从移植细胞群除去成熟T细胞的方法可以抑制GVHD，但存在确认到白血病再现等抗肿瘤效果减弱的缺点(非专利文献1)。白细胞介素6(IL-6)是也称为B细胞刺激因子2(BSF2)或干扰素β2的细胞因子。已知IL-6是作为与B淋巴细胞系细胞的活化相关的分化因子被发现的(非专利文献2)，其是对各种细胞功能有影响的多功能细胞因子(非专利文献3)。据报道IL-6诱导T淋巴细胞系细胞的成熟化(非专利文献4)。IL-6在细胞上介由二种蛋白质传导其生物学活性。其一是IL-6结合的分子量约80kD的配体结合型蛋白质的IL-6受体(非专利文献5，6)。IL-6受体除了跨细胞膜而在细胞膜上发现的膜结合型以外，还主要以其胞外域形成的可溶性IL-6受体存在。另一个是与非配体结合性的信号传导相关的分子量约130kD的膜蛋白质gp130。IL-6与IL-6受体形成IL-6/IL-6受体复合体，然后与gp 130结合，将IL-6的生物学活性传导到细胞内(非专利文献7)。IL-6抑制剂是抑制IL-6的生物学活性传导的物质。目前已知有IL-6的抗体(抗IL-6抗体)、IL-6受体的抗体(抗IL-6受体抗体)、gp130的抗体(抗gp130抗体)、IL-6变异体、IL-6或IL-6受体部分肽等。关于抗IL-6受体抗体，有一些报道(非专利文献8、9，专利文献1～3)。已知通过将作为其中之一的小鼠抗体PM-1(非专利文献10)的互补决定区(CDR：complementarity determining region)移植到人抗体中而得到的人源化PM-1抗体(专利文献4)。-->I L-6受体的抗体用于风湿病等炎症疾病的治疗。然而，由于IL-6等炎症性细胞因子会形成复杂的网状，因此，IL-6受体抑制剂对移植物抗宿主病等其它疾病的治疗是否有效尚不清楚。据报道，实际上，在发现IL-6的GVHD模型小鼠中，即使给予抗IL-6抗体也无法得到治疗效果(非专利文献11)。另外，以下例示与本申请的专利技术相关的先行技术文献信息。非专利文献1：Blood，78：2120-2123，1991非专利文献2：Hirano，T.et al.，Nature(1986)324，73-76非专利文献3：Akira，S.et al.，Adv.in Immunology(1993)54，1-78非专利文献4：Lotz，M.et al.，J.Exp.Med.(1988)167，1253-1258非专利文献5：Taga，T.et al.，J.Exp.Med.(1987)166，967-981非专利文献6：Yamasaki，K.et al.，Science(1988)241，825-828非专利文献7：Taga，T.et al.，Cell(1989)58，573-581非专利文献8：Novick，D.et al.，Hybridoma(1991)10，137-146非专利文献9：Huang，Y.W.et al.，Hybridoma(1993)12，621-630非专利文献10：Hirata，Y.et al.，J，Immunol.(1989)143，2900-2906非专利文献11：Knulst A.C.et al.，Mediators ofInflammation(1994)3，33-40专利文献1：国际专利申请公开号WO 95-09873专利文献2：法国专利申请公开号FR 2694767专利文献3：美国专利号US 5216128专利文献4：国际专利申请公开号WO 92-19759
技术实现思路
关于IL-6受体对GVHD的详细作用尚未明确。另外，IL-6受体抑制剂的给予对GVHD显示何种效果也还未明确。本专利技术是鉴于上述情况完成的，其目的在于提供一种新型GVHD治疗剂。本专利技术人等为了解决上述目的进行了潜心研究，结果发现，在GVHD模型小鼠中，抗IL-6受体抗体显示出显著的治疗效果，从而完成本专利技术。即，本专利技术具体提供以下的[1]～[5]。[1]一种移植物抗宿主病(GVHD)治疗剂，其以白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂为有效成分。[2]如[1]所述的GVHD治疗剂，其中，IL-6受体抑制剂为人IL-6受体抑制剂。[3]如[1]所述的GVHD治疗剂，其中，IL-6受体抑制剂为抗IL-6受体抗体。[4]如[3]所述的GVHD治疗剂，其中，抗IL-6受体抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。[5]如[1]～[4]中任一项所述的GVHD治疗剂，其特征在于，治疗外周血干细胞移植后的GVHD。[6]一种治疗移植物抗宿主病(GVHD)的方法，其包含给予治疗有效量的白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂。-->附图说明图1是表示GVHD发作小鼠中，抗IL-6受体抗体给予组与对照组的体重经时变化的图表。具体实施方式本专利技术中，所谓“IL-6受体抑制剂”，是阻断介由IL-6受体的信号传导、抑制IL-6受体的生物学活性的物质。IL-6受体抑制剂可以为与IL-6受体结合而直接抑制IL-6受体的生物学活性的物质，也可以为与gp130等其它物质结合而间接抑制IL-6受体的生物学活性的物质，优选为具有与IL-6受体结合而抑制IL-6与IL-6受体结合的活性的物质。作为本专利技术的IL-6受体抑制剂，例如可以举出：抗IL-6受体抗体、可溶性IL-6受体变异体、IL-6受体的部分肽、与它们显示相同活性的低分子物质等，但没有特别限定。作为本专利技术的IL-6受体抑制剂的优选例，可以举出识别IL-6受体的抗体。本专利技术使用的抗IL-6受体抗体的来源没有特别限定，优选源自哺乳动物的抗体。本专利技术使用的抗IL-6受体抗体可以使用公知的方法以多克隆或单克隆抗体得到。作为本专利技术使用的抗IL-6受体抗体，特别优选源自哺乳动物的单克隆抗体。作为源自哺乳动物的单克隆抗体，有杂交瘤细胞所产生的抗体、及利用基因工程的方法由包含抗体基因的表达载体转化得到的宿主所产生的抗体等。该抗体通过与IL-6受体结合，抑制IL-6与IL-6受体的结合从而阻断IL-6的生物学活性向细胞内传导。作为这种抗体的实例，可以举出：MR16-1抗体(Tamura，T.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）治疗剂，其以白细胞介素６（ＩＬ－６）受体抑制剂为有效成分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-10-2 2007-2588101.一种移植物抗宿主病(GVHD)治疗剂，其以白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂为有效成分。2.如权利要求1所述的GVHD治疗剂，其中，IL-6受体抑制剂为人IL-6受体抑制剂。3.如...
【专利技术属性】
技术研发人员：三原昌彦，守屋阳一郎，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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