本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新颖吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Ｒ↑［１］为氟或氯，且Ｒ↑［２］为氢或氟，其为ＳＧＬＴ抑制剂，且适用于治疗或预防糖尿病及相关病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吲哚衍生物，其具有作为在肠或肾脏中发现的钠依赖性葡萄糖转运子(sodium-dependent glucosetransporters)(SGLT)的抑制剂活性。
技术介绍
膳食疗法与运动疗法在糖尿病的治疗中是必需的。当这些疗法不足以控制患者的病症时，使用胰岛素或抗糖尿病剂。 目前，所述抗糖尿病剂的实例包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素敏化剂与α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有各种副作用。例如：双胍类会引起乳酸酸中毒，磺酰脲类会引起严重低血糖，胰岛素敏化剂会造成水肿与心脏衰竭，及α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气与下痢。在这些情形下，需要已排除这些副作用的新颖抗糖尿病剂。近来，已有报告指出高血糖症出现在糖尿病初期与发展期中。此理论称为葡萄糖毒性理论。亦即，慢性高血糖症会降低胰岛素分泌与胰岛素敏感性，提高血浆中葡萄糖浓度，结果使得糖尿病自行恶化[参见Diabetologia，第28卷，第119页(1985)；Diabetes Care，第13卷，第610页(1990)，等等]。依据此理论，期望血浆中葡萄糖浓度的正常化中断上述自行恶化循环并可实现预防或治疗糖尿病。考虑到其中一种治疗高血糖的方法为直接将过量葡萄糖排至尿中，以致能使血糖浓度正常化。例如，通过抑制出现在肾脏近曲小管中的钠依赖性葡萄糖转运子，可抑制在肾脏处的葡-->萄糖再吸收作用，从而促进排出葡萄糖至尿中并降低血糖浓度。事实上， 已证实，通过给糖尿病动物模型连续皮下注射SGLT抑制剂，根皮苷(phlorizin)，可恢复正常血糖浓度，且通过长期保持正常血糖浓度，即可改善胰岛素分泌与胰岛素抗性[参见Journal of Clinical Investigation，第79卷，第1510页(1987)；如上述文献，第80卷，第1037页(1987)；如上述文献，第87卷，第561页(1991)，等等]。此外，通过长期以SGLT抑制剂治疗糖尿病动物模型，可改善该动物模型的胰岛素分泌应答与胰岛素敏感性而不会造成任何对肾脏的不良影响或血中电解质浓度不平衡，结果，预防糖尿病性肾脏病变及糖尿病性神经病变的发作与发展[参见Journal of Medicinal Chemistry，第42卷，第5311页(1999)；BritishJournal of Pharmacology，第132卷，第578页(2001)，等等]。基于上述观点，期望SGLT抑制剂通过降低糖尿病患者血糖浓度而改善胰岛素分泌与胰岛素抗性，并预防糖尿病及糖尿病并发症的发作与发展。WO 2006/035796揭示一种如下式的N-β-D-吡喃葡萄糖基含氮杂双环化合物：上述化合物称为SGLT1和/或SGLT2抑制剂，且适用于预防和治疗糖尿病及相关疾病。-->
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的新吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氟或氯，且R2为氢或氟。式(I的)化合物对哺乳动物肠与肾脏中所发现的SGLT具有抑制剂活性，且适用于治疗或预防糖尿病与糖尿病并发症，例如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾脏病变及伤口延迟愈合及相关疾病。式(I的)化合物的药学上可接受的盐包括例如：与无机酸如：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的盐；或与有机酸如： 甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸酸，等等形成的盐；或与酸性氨基酸如：天冬氨酸、谷氨酸，等等形成的盐。此外，式(I的)化合物的药学上可接受的盐包括其分子内盐、水合物、溶剂合物或多晶型。本专利技术的优选实施方案中，R2为氢。优选吲哚部份为4-氟吲哚(即R1为氟，且R2为氢)、4-氯吲哚(即R1为氯，且R2为氢)、或4，6-二氟吲哚(即R1与R2均为氟)。本专利技术的优选化合物选自下列组：4-氯-3-(4-环丙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚，3-(4-环丙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚，-->4-氯-3-(4-环丙基苯基甲基)-6-氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚，与3-(4-环丙基苯基甲基)-4，6-二氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚；或其药学上可接受的盐。该化合物特征为结合吲哚环上3-位的对环丙基苯基甲基与4-位的卤素原子(特别是氟或氯)。本专利技术化合物具有作为钠依赖性葡萄糖转运子的抑制剂活性，并展现优异的降低血糖效果。本专利技术化合物还在副作用和/或商业活力上展现有利特性。期望本专利技术化合物适用于治疗、预防或延迟糖尿病(第1型与第2型糖尿病，等等)、糖尿病并发症(如：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾脏病变)、餐后高血糖、伤口延迟愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血中脂肪酸浓度提高、血中甘油浓度提高、高血脂症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群、动脉粥样硬化、或高血压的发展或发作。具体实施方式本专利技术化合物或其药学上可接受的盐可经口或经肠道外给药，且可以合适的药物制剂的形式来使用。 口服用的合适药物制剂包括例如： 固体制剂，如片剂、粒剂、胶囊剂与粉剂；或溶液制剂；悬浮液制剂；乳液制剂；等等。肠道外给药用的合适制剂包括例如：栓剂；使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂或静脉滴注制剂；与吸入制剂。本文的药物组合物将包含约0.01毫克/千克至约100毫克/千克体重(优选为约0.01毫克/千克至约50毫克/千克，更优选约-->0.01毫克/千克至约30毫克/千克)活性成份每剂量单位，例如：片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂(teaspoonful)，等等，且投药剂量可为约0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天(优选为约0.01毫克/千克/天至约50毫克/千克/天，且更优选为约0.01毫克/千克/天至约30毫克/千克/天)。治疗本文所说明病变的方法还可使用包含本文所定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物来进行。该剂型将包含约0.01毫克/千克至约100毫克/千克(优选约0.01毫克/千克至约50毫克/千克，及更优选约0.01毫克/千克至约30毫克/千克)活性成份，且可制成适用于所选择给药模式的任何形式。然而，该剂量可依给药途径、个体需求、所治疗病症严重性及所使用化合物等因素而变化。可采用每日给药法或定期投药法(post periodic dosing)。若需要时，式(I的)化合物可与一种或多种其他抗糖尿病剂、抗高血糖剂和/或治疗其他疾病用制剂组合使用。该化合物与这些其他制剂可以相同剂型给药或以分开的口服剂型或经注射给药。其他抗糖尿病剂与抗高血糖剂的实例包括胰岛素、促胰岛素分泌素、胰岛素敏化剂或其他具有不同于SGLT抑制机制的抗糖尿病剂。具体地，这些制剂的实例为双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮化合物)、PPARα/γ双重激动剂、PPARpan激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、米格列奈(mitiglinide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其受体激动剂、P本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↑［１］为氟或氯，且Ｒ↑［２］为氢或氟。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-27 60/820,604;US 2007-1-23 60/886,1781.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氟或氯，且R2为氢或氟。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为氟且R2为氢，或R1为氯且R2为氢，或R1与R2均为氟。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为氢。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自下列所组成的组中：4-氯-3-(4-环丙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚；3-(4-环丙基苯基甲基)-4-氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚；4-氯-3-(4-环丙基苯基甲基)-6-氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚；及3-(4-环丙基苯基甲基)-4，6-二氟-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吲哚；或其药学上可接受的盐。5.一种药物组合物，该组成物包含根据权利要求1所述的化合物、及药学上可接受的载体或稀释剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗糖尿病剂。7.根据权利要求1所述的化合物，其作为活性治疗物质使用。8.权利要求1所述的化合物在制造用于治疗选自下列病变的药物的用途：糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿...
【专利技术属性】
技术研发人员：野村纯弘，坂槙茂辉，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。