本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的１－氧代－１，２－二氢异喹啉－５－甲酰胺的衍生物和４－氧代－３，４－二氢喹唑啉－８－甲酰胺衍生物：其中Ｒ１代表氢原子、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ３－Ｃ７）环烷基、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）链烯基、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其中Ｚ代表选自Ｏ、Ｎ和Ｓ（Ｏ）ｍ的杂原子，或Ｒ１代表ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、芳基或芳烷基、（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、（Ｃ３－Ｃ７）环烷基、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）链烯基、（ＣＨ２）ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、芳基或芳烷基；Ｒ２代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、卤素原子、（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ３－Ｃ７）环烷基、（Ｃ１－Ｃ６）链烯基、（Ｃ１－Ｃ６）炔基、（Ｃ１－Ｃ６）烷基－Ｚ－（Ｃ１－Ｃ６）烷基，其中Ｚ代表选自Ｏ、Ｎ和Ｓ（Ｏ）ｍ的杂原子，或Ｒ２代表卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷基、卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、羟基、（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基、硝基、氰基、氨基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，Ｏ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）烷基、Ｓ（Ｏ）ｍ－ＮＲ７Ｒ８或芳基；Ｒ４和Ｒ５彼此独立地代表氢原子，或Ｒ４和Ｒ５与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含３－６个碳原子并且任选地包含０－１个选自Ｏ、Ｎ或者Ｓ的杂原子；Ｒ６代表选自以下的基团：氢原子、卤素原子、（Ｃ１－Ｃ６）烷基、（Ｃ３－Ｃ７）环烷基、（Ｃ３－Ｃ７）环烷基（Ｃ１－Ｃ６）烷基、卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷基、硝基或氨基、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＯＲ、ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８或Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，或芳基；Ｘ代表碳原子或氮原子；ｍ代表０－２的整数，ｎ代表１－６的整数。制备方法和治疗应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-氧代-1 ， 2- 二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物，其制备和其治疗学应用 本专利技术涉及1-氧代-1， 2- 二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3， 4- 二氢喹唑啉-s-甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。 在脑组织中存在多发性老年斑(multiples plaques s6niles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白P (AP)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agr6gatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypoth6se d'unecascade amyloi'de )，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和发展中起决定性作用(D. Seiko等Nature皿(1999)23 ;S. Roggo等Top. Med. Chem 2(2002)359 ;A. Ghosh等Curr. Med. Chem. 2(2002) 1135)。 来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的AP肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被切割1)通过a-分泌酶活性在AP区中的切割(clivage)(因此防止形成AP) ;2)通过e-分泌酶活性在AI3的N-末端的切割；3)通过y-分泌酶活性在AP的C末端的切割。APP蛋白在13和y位点的连续切割导致AI3肽的形成(M. CitroN， Nat. Rev. Neurosci.互(2004)677-685 ;D.Beher等Expert Opin. Invest. Drugs11(2005)1385-1409)。 因此找到AP肽产生的抑制化合物存在现实利益(T. B. Durham等Curr. Opin. DrugDisc. Dev. 2(2006) 776-791)。 现在已经发现化合物1-氧代_1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4- 二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物，具有强的对13 _分泌酶活性的抑制活性。 本专利技术的目的是对应于通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula> 其中 Rl代表氢原子、(C「C10)烷基、(C3_C7)环烷基、(CH2)n-(CrC6)链烯基、(CH2)n-(C「C6)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、 N和S(0)m的杂原子，或Rl代表C00R、S(0)mR、芳基或芳烷基；(C「Q。)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH^n-O^-Ce)链烯基、(CH》n-(C「Ce)炔基、(C「Ce)烷基-Z-(C「Ce)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C「C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卣代(C「Ce)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、0R、C00R、C0NR7R8、S(0)mNR7R8或芳基； R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3_C7)环烷基、(Q-Ce)链烯基、(Q-Ce)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、 N和S(0)m的杂原子，或R2代表卤代(C「C6)烷基、卤代(C「C6)烷氧基、羟基、(C「C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、 COOR、 C0NR7R8， 0C0(C「C6)烷基、S (0)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(C「C6)烷氧基、NR7R8、 0R、硝基、氰基、C00R、 C0NR7R8、S(0)迈NR7R8 ; R3代表三氟甲基； R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自0、 N或者S的杂原子； R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(CrC6)烷基、(C3_C7)环烷基、(C3_C7)环烷基(Q-Ce)烷基、卣代(C「Ce)烷基、硝基、氨基、NR7R8、 C00R、 NR7(S0》R8、 C(0)NR7R8、芳基，所述芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(Q-Ce)烷基、(Q-Ce)烷氧基或氰基； R、 R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C「Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「C》亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自0、 N或者S (0) m的杂原子； X代表碳原子或者氮原子；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数； 携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型； 携带羟基的碳为R绝对构型， 式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本专利技术的一部分。 式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本专利技术的一部分。 这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本专利技术的一部分。 在本专利技术的上下文中，理解以下 -Ct-Cz (其中t和z可以取1-10的值)可具有t-z个碳原子的碳链或环，例如CrC3可以表征具有1-3个碳原子的碳链；-卤素原子氟、氯、溴或者碘；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。例如可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；-环烷基环状烷基。例如可以提到环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等.-亚烷基直链或支链的饱和二价脂族基团。例如，(V3_亚烷基代表直链或支链的具有l-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH厂)、亚乙基(_CH2CH2_) ， 1-甲基亚乙基5(_CH(CH3)CH2_)或亚丙基(_CH2CH2CH2_);-链烯基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙烯键型不饱和；-炔基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙炔键型不饱和；-烷氧基-0-烷基，其中烷基如前所定义；-卤代(d-C6)烷基其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基。例如，可以提到CF3、 CH2CF3、 CHF2、 CC13 ;-卤代(d-C6)烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面定义并且其被一个或多个相同或者不同的卤素原子取代。举例来说，可以提到0CF3、0CHF2、0CC13 ;-硫和氮原子可以呈氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)存在。-芳基包含6-14个碳原子的环状芳基。芳基举例来说，可以提到苯基或萘基； 在本专利技术目的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们 X代表碳原子。在本专利技术目的式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们 X代表氮原子。在本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
对应于通式（Ⅰ）的化合物： （Ⅰ） ＊＊＊ 其中： Ｒ１代表氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｚ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中Ｚ代表选自Ｏ、Ｎ和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］的杂原子，或Ｒ１代表ＣＯＯＲ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ、芳基或芳烷基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ：卤素原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或氰基； Ｒ、Ｒ７和Ｒ８彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基，或Ｒ７和Ｒ８可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含５－７个碳原子并且任选地另外包含选自Ｏ、Ｎ或者Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］的杂原子；Ｘ代表碳原子或者氮原子； ｍ代表可以取０、１或２值的整数，和ｎ代表可以取１、２、３、４、５或６值的整数； 携带用Ｒ２取代的苄基的碳为Ｓ绝对构型； 携带羟基的碳为Ｒ绝对构型， 为碱或与酸的加成盐的形式。↓［７］）环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｚ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、ＮＲ７Ｒ８、硝基、氰基、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ７Ｒ８、芳基； Ｒ２代表一个或多个选自以下的基团：氢原子、卤素原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｚ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中Ｚ代表选自Ｏ、Ｎ和Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］的杂原子，或Ｒ２代表卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2007-7-27 0705500对应于通式(I)的化合物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8、芳基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、CONR7R8，OCO(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中所述芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8；R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、NR7(SO2)R8、C(O)NR7R8或芳基，所述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；X代表碳原子或者氮原子；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，为碱或与酸的加成盐的形式。FPA000010...
【专利技术属性】
技术研发人员：M埃弗斯，A吉尼沃伊斯博雷拉，A卡尔森，JL马勒龙，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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