硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术披露新的式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｌ、Ｘ和Ｙ如说明书中所定义，及其药用盐；以及它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。所述化合物是酶ＭＰＯ的抑制剂，因此特别可用于治疗或预防神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病，以及呼吸系统疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的硫代黄嘌呤衍生物，制备它们的方法、含有它们的组 合物以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素 的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括 嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧 化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子 含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性 质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme), 其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物 氧化为次氯酸。其它卣化物和类囟化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO 的生理学底物。PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充 分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将 它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融 合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成 次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫 醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬 细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬樣i生物。巨噬细胞可产生过 氧化氬，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至 细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经 疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以 及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纤维化、动脉粥 样硬化、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、 肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿 性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说， 已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS 中多发性硬化 (Nagra RM， et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1画2):97-107)、 帕金才,病 (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600)和阿尔茨海默氏病 (Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面 导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中 (Hampton MB, Kettle AJ， Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17)。 MPO 活性的前提是存在过氧化氬，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化 作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识别的底物。从 该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。 HOC1非常有效地氧 化含硫的氨基酸如半胱氨酸和曱硫氨酸(Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质 和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10): 1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16)以及使脂质中的 不饱和键氧化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41)，使铁中 心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354)并且使蛋白交l关(Fu X， Mueller DM， Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。蛋白水解级联(Proteolytic cascades)不仅参与细胞经过BBB的浸润(cell infiltration through the BBB)，而且参与BBB、髓鞘质和神经细胞的破坏 (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-l l.)。基质金属蛋 白酶(MMPs)的激活可以通过级联中上游蛋白酶的作用以及通过二石克4建的氧 化来实现(Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al.Science 2002; 297(5584): 1186-90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或 HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。 一些报道已经 提出了 ，普通的MMP，s，具体的是MMP-9在MS和EAE中影响细胞浸润 以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW. et al)。 MS中这些特定类型的机理的重要性来自在MS脑组织和CSF中已经鉴别出 蛋白酶活性增加和存在的研究。通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些 蛋白酶的小鼠进行EAE研究，也产生了支持性的数据，或者使用药理学方 法产生了支持性数据。脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞所 生成的有毒产物(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存 在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接激活和通过影响蛋白酶抑制剂的 抑制解除作用而激活)和生成活性物种的能力。虔'/s胆j:'/^^病(ro尸z^慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为不是完全可逆的气 流受限(airflow limitation)。所述气流受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗 粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美 国，它是慢性发病和死亡的第四位主导病因，而且预计在2020年它世界级 疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7%,女性1.4%。 COPD疾病的严重程度从轻度到非常严重，随严重程度增加，其治疗成本迅 速上升。与正常不吸烟的对照者相比，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｘ和Ｙ中的至少一个表示Ｓ，以及另一个表示Ｏ或Ｓ；　Ｒ↑［１］表示选自苯基、联苯基、萘基的芳族环系或含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的５元或 ６元杂芳族环，以及所述５元或６元杂芳族环任选与含有一个或多个选自Ｃ、Ｎ、Ｏ或Ｓ的原子的５元或６元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合，以及所述５元或６元杂芳族环本身或所述与５元或６元饱和的、部分饱和的或不饱和的环稠合的５元或６元杂芳族环任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［（ｎ）］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［（ｎ）］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］、ＯＨ、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＮ、ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［５］和ＣＯＲ↑［５］；所述烷氧基任选进一步被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或Ｃ↓［１－６烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；　条件是当Ｒ↑［１］为苯基时，所述苯基必须被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、ＣＨＦ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＦ↓［３］、ＳＯ↓［（ｎ）］Ｒ↑［２］、ＳＯ↓［（ｎ）］Ｎ Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］、ＯＨ、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＮ、ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［５］和ＣＯＲ↑［５］；所述烷氧基任选进一步被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基任何位置处的羰基；　在每次出现时，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立表示氢、Ｃ↓［１－６］ 烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＨＯ、Ｃ↓［２－６］烷酰基、ＯＨ、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［７］取代；　或基团ＮＲ↑［４］Ｒ↑ ［５］和ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］各自独立地表示５－７元饱和的氮杂环，该环任选含有一个选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［８］的额外杂原子，所述环...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德皮冯卡，安娜卡林蒂登，珍妮维克伦德，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]