＊＊＊ 制备通式Ⅰ化合物和其可药用盐的方法，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］代表：ａ）（Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［３］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［４］＝ＯＣＨ↓［３］）或ｂ）（Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［３］＝Ｈ；Ｒ↓［４］＝Ｈ）或ｃ）（Ｒ↓［１］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［３］＝Ｈ和Ｒ↓［４］＝ＯＣＨＦ↓［２］），此方法包括在ｐＨ范围为７．５－１４，反应温度为０℃至所用液体稀释剂的沸点温度范围内，过硼酸盐与通式Ⅱ的化合物在液体稀释剂中反应。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术描述一种通过氧化相应的取代的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑来制备取代的2-(2-吡啶基甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑特别是omeprazole、lansoprazole和pantoprazole的改进方法。通式A的几种质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡的治疗是已知的。这些包括EP5129中描述的omeprazole(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)，EP174726中描述的lansoprazole(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)和EP166287中描述的pantoprazole(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。 通过氧化相应的2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑来制备此类化合物的许多方法已被描述过。使用的氧化剂的实例有3-氯过苯甲酸(WO91／18895、EP533752、US5386032、ES43816和EP484265)，单过氧邻苯二甲酸镁(EP533264和US5391752)，钼酸铵(EP484265)，亚碘酰苯(ES539793)，甲基亚碘酰苯(ES540147)，高碘酸钠(ES550070)和氧化钒(EP302720)。但是，仍然需要一种廉价和有效的氧化2-(2-吡啶基甲硫基)-1H-苯并咪唑的方法，此方法应是可靠的，产生的废气容易除去且不污染环境和可制得稳定的终产物。本专利技术提供了制备通式Ⅰ化合物及其药用盐的方法 其中R1、R2、R3和R4分别代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)，此方法包括在pH范围为7．5-14，反应温度为0℃至所用液体稀释剂的沸点的温度范围内，将在液体稀释剂中的过硼酸盐与通式Ⅱ的化合物反应， 其中R1、R2、R3和R4分别代表a)(R1=CH3；R2=OCH3；R3=CH3；R4=OCH3)或b)(R1=CH3；R2=OCH2CF3；R3=H；R4=H)或c)(R1=OCH3；R2=OCH3；R3=H和R4=OCHF2)。适合的过硼酸盐是金属过硼酸盐或过硼酸铵盐。过硼酸盐可以是无水的或水合物。优选的过硼酸盐是过硼酸钾或过硼酸钠。更优选的过硼酸盐是过硼酸钠。最优选的过硼酸盐是过硼酸钠一水合物或过硼酸钠四水合物。在此方法中过硼酸盐的用量为每摩尔通式Ⅱ化合物约0．8-3摩尔。过硼酸盐优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物0．95-2摩尔。过硼酸盐更优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物1．0-1．9摩尔例如1．1-1．5摩尔。过硼酸盐最优选用量为每摩尔通式Ⅱ化合物1．4-1．8摩尔。液体稀释剂的目的是允许通式Ⅱ化合物和过硼酸盐在所需的温度接触。可以使用可达到此目的的对反应剂是惰性的任何液体稀释剂。优选的液体稀释剂选自水、C1-4醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它们的混合物。更优选的液体稀释剂是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最优选的稀释剂是任意含有甲苯的水／甲醇混合物。此方法优选在pH8．5-12范围中进行，更优选10-12。此方法最优选在pH10-11范围中进行。本方法适合的pH通过加入碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或胺如铵或有机胺或它们的混合物来控制。优选的碱为氢氧化钠。本领域的技术人员知道在高pH下进行反应时，可以得到所需产物的盐。降低反应混合物的pH，例如通过加入酸或优选使用较弱碱性的碱，可以将通式Ⅰ的化合物以游离杂环的形式分离。此方法优选在0-150℃温度范围内进行，更优选15-115℃，最优选40-55℃，尤其优选45-50℃。本专利技术方法与以前的氧化方法比较有几个优点。所使用的试剂廉价、无危险并对环境无污染，例如过硼酸钠用于家庭用洗涤粉末，用于清洗口腔和和清洁接触透镜用的流体。过硼酸钠有优越的储藏稳定性和对震动不敏感。此方法有可重复的好产率和提供高纯度的产物，其化学稳定性高于其它氧化方法特别是在酸性条件下反应制得的产物。另外可以使用对环境无污染的液体稀释剂。本专利技术的方法与先有方法比较还有另外两个优点。首先，这些方法步骤可以联合先前的方法步骤进行，因此避免分离通式Ⅱ化合物。这通过改进反应周期导致此方法的花费减少。其次，在比较试验中，过硼酸钠与先前的氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸比较，显示其可使来自过氧化的杂质减少，例如使砜或N-氧化物或砜N-氧化物的形成减少。所需产物可以从反应混合物中分离并通过惯用方式例如萃取和重结晶或过滤后接着任意重结晶来提纯。在本专利技术优选方法中，在15-115℃下，在pH范围为8．5-10下，通式Ⅱa化合物与过硼酸钠在水和甲醇的混合物中反应，得到通式Ⅰa(omeprazole)。在本专利技术更优选方法中，通式Ⅱ化合物通过通式Ⅲ化合物或其盐与通式Ⅳ化合物或其盐，在pH7．5-14和反应温度为0℃至使用的第二种液体稀释剂的沸点下在第二种液体稀释剂中反应，然后不经分离直接与过硼酸盐反应， 其中R4定义如上， 其中R1、R2和R3定义如上。第二种液体稀释剂的目的是允许在所需温度下使通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物接触。可以使用能达到此目的并对反应剂惰性的任何液体稀释剂。优选通式Ⅲ和Ⅳ的反应在10-100℃下进行，优选温度为20-80℃和更优选40-60℃。优选的第二种液体稀释剂选自水、C1-4醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、C2-6二醇、C3-6三醇、乙酸乙酯或它们的混合物。更优选的第二种液体稀释剂是水／醇混合物，例如水／甲醇或水／乙醇混合物。最优选的稀释剂是任意含甲苯的水／甲醇混合物。特别优选的第二种液体稀释剂与第一种液体稀释剂相同。这就避免了另外的程序例如稀释剂转换。在优选实施方案中，通式Ⅲ化合物最初以游离硫醇存在，和此方法在碱的存在下进行。优选的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。更优选的碱是氢氧化钠。在优选实施方案中，通式Ⅳ化合物以盐的形式存在和在此方法中使用足量的碱以中和通式Ⅳ化合物的盐并使形成通式Ⅲ化合物的盐。优选的通式Ⅳ化合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硝酸盐或硫酸盐或磷酸盐。最优选盐是盐酸盐。优选碱用量为2．0-5．0摩尔每摩尔通式Ⅲ的化合物。优选碱用量为3-4摩尔每摩尔通式Ⅲ的化合物。在优选实施方案中，在氧化反应的终点加入提纯溶剂。提纯溶剂可以通过溶解这些杂质而从粗反应产物中除去某些杂质，这样通过过滤得到的产物，除非必须一般很少需要重结晶。这节省了时间和能源，因此节省了花费。提纯溶剂同样通过改变产物的物理性质而有助于过滤，因此更易于过滤。优选提纯溶剂是与液体稀释剂不混溶的。优选的提纯溶剂是烃，包括脂族烃和芳香烃和醚，特别是二(C1-6烷基)醚，其中烷基部分是相同或不同的，和酯，例如乙酸乙酯和它们的混合物。更优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚、二异丙基醚、己烷、庚烷或甲苯和它们的混合物。最优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚、二异丙基醚或己烷和它们的混合物。特别优选的提纯溶剂是叔丁基甲醚或二异丙基醚。通过以下实施例解释本专利技术，这些实施例仅用来举例说明。这些实施例的最终产物通过以下一个或多个步骤高效液相、元素分析、核磁共振谱、红外光本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备通式Ⅰ化合物和其可药用盐的方法＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别代表ａ）（Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［３］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［４］＝ＯＣＨ↓［３］）或ｂ）（ Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［３］＝Ｈ；Ｒ↓［４］＝Ｈ）或ｃ）（Ｒ↓［１］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［３］＝Ｈ和Ｒ↓［４］＝ＯＣＨＦ↓［２］），此方法包括在ｐＨ范围为 ７．５－１４，反应温度为０℃至所用液体稀释剂的沸点的温度范围内，使液体稀释剂中的过硼酸盐与通式Ⅱ的化合物反应，＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别代表ａ）（Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ ↓［３］；Ｒ↓［３］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［４］＝ＯＣＨ↓［３］）或ｂ）（Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［３］＝Ｈ；Ｒ↓［４］＝Ｈ）或ｃ）（Ｒ↓［１］＝ＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］＝ＯＣＨ↓［３］ ；Ｒ↓［３］＝Ｈ和Ｒ↓［４］＝ＯＣＨＦ↓［２］）。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP布伦南，AT特纳，
申请(专利权)人：克诺尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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