制备奥美沙坦酯的方法技术

本发明专利技术涉及制备和纯化三苯甲基奥美沙坦酯和奥美沙坦酯的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 专利
本专利技术属于有机合成领域并且涉及制备和纯化三苯甲基奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)和奥美沙坦酯的方法。
技术介绍
奥美沙坦酯的通用名称是1-((2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。该化学物被称为血管紧张素-II受体拮抗剂并且用作抗高血压药。 示意附图说明图1 根据Yanagisawa等人的文献J.Med.Chem，1996，39，323-338，标题为Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists(非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，奥美沙坦酯如以下示意图2所示制备。在该方法中，化学中间体在各步骤中被分离。 示意图2 在专利申请WO2007/017135中公开了两种合成奥美沙坦酯的改善的方法。 第一种方法包括以下步骤将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-苄基溴(3)烷基化并且将产生的产物分离，如以下示意图3所示。 示意图3 在WO2007/17135中，进行该步骤之后，将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将三苯甲基保护基脱保护，其以一锅法进行，即在该方法中不进行任何分离，如以下示意图4所示。但是，存在的一锅法包括通过萃取部分纯化中间体三苯甲基奥美沙坦酯(6)并且在最后的反应步骤之前交换溶剂。 示意图4 第二种方法提供了与将烷基化产物分离相同的烷基化反应步骤和在一锅法中可选择的合成方法。因此，一锅法包括将乙酯(4)水解，用4-取代的甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮衍生物(7)酯化并且随后将氰基进行环加成反应，形成四唑基团。但是对于该方法，没有试验支持。 希望改善已知用于制备奥美沙坦酯、特别是高纯度的奥美沙坦酯的方法的有效性。 专利技术概述 根据第一方面，本专利技术提供了制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤 a)将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯用4-苄基溴在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯； b)将三苯甲基奥美沙坦乙酯在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐；以及 c)将三苯甲基奥美沙坦盐用4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯； 其中进行步骤a)至c)而不分离中间体产物。 根据另一方面，本专利技术提供了通过根据本专利技术第一方面的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。 根据另一方面，本专利技术提供了制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根据本专利技术第一方面的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。 根据进一步的方面，本专利技术提供了获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括本专利技术前述方面的方法并且进一步包括压片。 因此，本方面包括“一锅法”，其中不将中间体分离并且优选不除去或交换任何物质。在优选的实施方案中，在步骤a)至c)中应用相同类型的溶剂和相同的碱。因此，本专利技术的方法获得了功效的改善，因为可能应用更少的溶剂和更少的碱，在该方法中不需要改变溶剂和碱。在制备三苯甲基奥美沙坦酯中应用一锅溶液简单并且有效。在合成奥美沙坦酯中产物三苯甲基奥美沙坦酯是关键的中间体。 专利技术详述 本专利技术第一方面的进一步的方面、优势、特征和优选的实施方案分别以单独或组合的方式概括于以下项目中，进一步有助于解决本专利技术的目的 (i)根据前述第一方面的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同类型的有机溶剂。 (ii)根据(i)的方法，其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。 (iii)根据第一方面(i)或(ii)的方法，其中加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。 (iv)根据第一方面或(i)至(iii)的方法，其中在步骤a)至c)的各步中应用相同的碱。 (v)根据第一方面或(i)至(iv)任意一项的方法，其中碱是氢氧化锂或其水合物。 (vi)根据第一方面或(i)至(v)任意一项的方法，其中碱是分步加入的。 (vii)根据第一方面的方法，其中步骤a)在温度为20至90℃之间、优选30至60℃之间进行。 (viii)根据第一方面的方法，其中步骤b)在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行。 (ix)根据第一方面的方法，其中步骤c)在温度为20至70℃之间、优选40至60℃之间进行。 (x)通过根据第一方面或(i)至(ix)任意一项的方法获得的三苯甲基奥美沙坦酯(6)。 (xi)制备奥美沙坦酯(1)的方法，其特征在于包括根据第一方面或(i)至(ix)的方法并且将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)。 (xii)根据(xi)的方法，其中将三苯甲基奥美沙坦酯(6)转化为奥美沙坦酯(1)包括以下步骤 d)形成包含三苯甲基奥美沙坦酯(6)和氢卤酸的溶液； e)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及 f)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯(1)。 (xiii)根据(xii)的方法，其中步骤f)是在至少一种可与水混溶的溶剂和水中进行的。 (xiv)根据(xii)的方法，其中步骤f)是在碱的存在下进行的，其中所用的碱的量将pH升高至值为约5至8、更优选约5.5至6.5。 (xv)获得包含奥美沙坦酯的药物制剂的方法，其特征在于包括根据(xi)至(xiv)中任意一项的方法并且进一步包括与可药用赋形剂混合。 用于制备根据本专利技术优选的实施方案的三苯甲基奥美沙坦酯的一锅法如示意图5所示。 示意图5 在示意图5中所示的实施方案中，在各步中将氢氧化锂水合物用作碱，其是本专利技术优选的。在所有反应步骤中应用该温和的碱使杂质的形成最小化。需要的碱的总量可以在反应开始时加入，或者可以在一锅法中分步加入。任选的是，在任何步骤中可以应用不同的碱。 因此，在反应的第一步中，步骤a)是将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(2)用4-苄基溴(3)在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯(4)。该反应通过将(2)和(3)溶于适合的有机溶剂中并且加入碱开始。适合类型的有机溶剂选自极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈以及它们的混合物，优选应用N，N-二甲基乙酰胺。碱可以选自碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；金属醇盐或有机胺，优选应用碱金属氢氧化物，最优选氢氧化锂。在反应步骤开始时可以加入1当量的碱并且其余量的碱可以在一锅法中分步加入，或者在烷基化反应步骤开始时可以加入所有量的碱。优选的是，在烷基化反应步骤开始时加入1当量的碱并且其余的在一锅法中分步加入。加入的碱的总量范围为2.5至10当量之间、优选3至5当量之间。烷基化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤：　　ａ）将４－（１－羟基－１－甲基乙基）－２－丙基咪唑－５－甲酸乙酯（２）用４－［２－（三苯甲基四唑－５－基）苯基］苄基溴（３）在有机溶剂中、在碱的存在下烷基化，以制备三苯甲基奥美沙坦乙酯（４）；　　ｂ）将三苯甲基奥美沙坦乙酯（４）在有机溶剂中、在碱的存在下水解，形成三苯甲基奥美沙坦盐（５）；以及　　ｃ）将三苯甲基奥美沙坦盐（５）用４－氯甲基－５－甲基－１，３－间二氧杂环戊烯－２－酮（７）在有机溶剂中、在碱的存在下酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯（６）；　　其中进行步骤ａ）至ｃ）而不分离中间体产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R托普拉克卡萨尔，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]