本发明专利技术涉及伊曲康唑的合成方法，将哌嗪唑酮、抗氧剂、无机碱在３０℃～６０℃反应２０分钟～４０分钟后，加入磺酸酯在５０℃～１１０℃反应０．５小时～３小时。本方法反应速度快，反应温度低，并能有效降低副反应的发生。本发明专利技术还提供了伊曲康唑的精制方法，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及伊曲康唑的合成方法，本专利技术还涉及伊曲康唑的精制方法。
技术介绍
伊曲康唑是三唑类抗真菌药物，其英文名称为Itraconazole。 传统方法合成伊曲康唑是将磺酸酯、哌嗪唑酮和无机碱加入到溶媒中升温縮合。这样反应的转化率较低，杂质较多，导致反应收率低、产品质量不稳定。 在200710056778. 4的中国专利申请中，用相转移催化剂在两相溶媒中实现縮合反应，先将磺酸酯溶解在甲苯等溶媒中，再加入无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂，然后加入哌嗪唑酮升温回流反应5 20小时，然后降温至4(TC，分去水相，继续降温至20 3(TC，过滤得伊曲康唑粗品。此方法的缺点是，两相体系的溶媒量大、反应速度慢，反应时间长，所需温度高。此外，该方法虽然得到的粗品收率为90%，但颜色较差。为达到药典规定的98%以上的纯度，需要经过多次精制，导致产率较低。 因此，需要建立一种新的合成伊曲康唑方法，提高磺酸酯和哌嗪唑酮縮合反应时转化率，并且减少副反应，提高伊曲康唑粗品收率。 另外，需要改进伊曲康唑粗品的精制方法，以提高终产物的总收率。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是建立一种新的伊曲康唑合成方法，解决现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问题。本专利技术的另一目的是找到一种操作方便、收率高的伊曲康唑精制方法。 本专利技术提供的伊曲康唑合成方法是先将哌嗪唑酮、抗氧剂、无机碱在30 60°C反应20 40分钟，然后加入磺酸酯，在50 ll(TC反应O. 5 3小时，得到伊曲康唑粗品。 所述哌嗪唑酮是2，4-二氢-4-苯基]-2-(l-甲基丙基)-]-3H-l，2，4-三唑-]-3-酮。见下式。所述磺酸酯是顺--取代磺酸酯，其中取代磺酸酯选自甲基磺酸酯、苯基磺酸酯、对溴苯基磺酸酯、对甲苯基磺酸酯等。见下式，其中R代表甲基、苯基、对溴苯基或对甲苯基等。哌嗪唑酮与磺酸酯的摩尔比为l : 1. 1 1.5;<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula> 所述抗氧剂选自水合肼及其盐、巯基乙醇或BHT，哌嗪唑酮与抗氧剂的摩尔比为i : o. 05 o. i; 所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等，哌嗪唑酮与无机碱的摩尔比为1 : 1. 3 1. 8 ; 第一步反应中可使用DMF、DMA、DMSO、HMPT等溶媒。反应结束后，可将反应液倾入碱水溶液，加入有机溶剂，分出有机层后，过滤，浓縮得粗品。碱水为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液，浓度为5 10% ; 本专利技术还提供了一种伊曲康唑粗品的精制方法，将粗品用两种有机溶剂的混合溶剂重结晶，仅需经一次精制即可得到合格成品，操作简便，收率高。 所使用的混合溶剂如下表 粗品精制用混合溶剂名称及比例<table>table see original document page 4</column></row><table> 本专利技术主要解决了现有工艺中副反应多、收率低、成品质量差以及精制困难等问 题。和现有技术相比有如下特点 ①采用均相体系，从而使反应速度大大加快，反应温度也大大降低； ②在反应介质中加入抗氧剂，有效的降低了副反应的发生，从而使精制变得容易； ③建立了混合溶剂对成品精制方法，使成品一次精制合格，有效解决了质量和收 率两大问题。具体实施例方式样品纯度测试条件 使用THEREM0 BDS (4. 6 X 100mm， 5 y m)色谱柱，以乙腈+27g/L四丁基硫酸钠溶液 (2 : 8 5 : 5， V : V)梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长225nm，柱温25t:，进样量 10 ii 1。 实施例1 在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑 酮、1.3g氢氧化钠固体、0. 15ml 80X水合肼和80mlDMF。搅拌升温至4(TC反应40分钟，然 后加入11. 6g甲磺酸酯，并加热升温至6(TC，反应1. 5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应 终点。 反应结束后，降温至20。C，将反应液倾入100ml 10%氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10%氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml 二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。 然后加入100ml甲苯，升温搅拌溶解，加入50ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率90 % ，纯度99. 2 % ，质量符合欧洲药典标准。 实施例2 在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑 酮、2. 5g氢氧化钾、0. 18ml巯基乙醇和80mlDMF。搅拌，油浴加热至6(TC，在该温度下反应 20分钟，然后加入18. 4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至IO(TC，反应1小时，TLC监控无哌嗪 唑酮即为反应终点。 反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml 5%氢氧化钾溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 5%氢氧化钾溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml 二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。 然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率87% ，纯度99. 5% ，质量符合欧洲药典标准。 实施例3 在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑 酮、1.2g 65%氢化钠、0. 17克盐酸肼和80ml DMSO。搅拌，油浴加热至40°C ，在该温度下反 应40分钟，然后加入13. 5g对甲苯磺酸酯，并加热升温至60°C ，反应1. 5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。 反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml 10%碳酸钠溶液中，加入150ml 二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml 10%碳酸钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10ml 二氯甲烷淋洗，将滤液浓縮至干，得粗品。 然后加入100ml四氢呋喃，升温搅拌溶解，加入20ml乙酸乙酯，慢慢冷却析出固体，收率89% ，纯度99. 0% ，质量符合欧洲药典标准。 实施例4 在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N2的保护下加入10g哌嗪唑 酮、1.7g氢化钠固体、0.08克盐酸肼和80ml DMSO。搅拌，油浴加热至60°C ，在该温度下反 应20分钟，然后加入18. 4g对甲苯磺酸酯，并加热升温至80°C ，反应0. 5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。 反应结束后，降温至2(TC，将反应液倾入100ml 5%氢氧化钠溶液中，加入150ml二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用100ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
伊曲康唑合成方法，将式Ⅱ化合物、抗氧剂、无机碱在３０℃～６０℃反应２０分钟～４０分钟后，加入式Ⅰ化合物在５０℃～１１０℃反应０．５小时～３小时；式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物的摩尔比为１∶１．１～１．５； ＊＊＊ 式Ⅰ ＊＊＊ 式Ⅱ 式Ⅰ中，Ｒ选自甲基、苯基、对溴苯基或对甲苯基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李子清，郝光富，兰军，刘德清，
申请(专利权)人：重庆胜凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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