治疗糖尿病和肥胖症的二肽基肽酶IV抑制剂和CB1受体拮抗剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有特定二肽基肽酶Ⅳ（ＤＰＰ－Ⅳ）抑制剂和特定ＣＢ↓［１］受体拮抗剂／反向激动剂组合的药物组合物，含有该组合的试剂盒以及使用该组合物治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有特定二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和特定CBi受体 拮抗剂/反向激动剂组合的药物组合物，含有该组合的试剂盒以及使用该 组合物治疗糖尿病、糖尿病并发的肥胖症、糖尿病并发症、月巴胖症和肥 胖症一目关病症的方法。
技术介绍
糖尿病由多种因素引起，最简明特征在于，在禁食或葡萄糖需求后 (post glucose-challenge )状态下血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。存在 两种普遍公认的糖尿病类型I型糖尿病，或者称胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM)，其受试者产生极少或不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利 用的激素，以及II型糖尿病，或者称非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM), 其受试者产生一些胰岛素，甚至表现出高胰島素血症(与非糖尿病受试者 相比，血浆胰岛素水平相同或者甚至更高)，同时表现出高血糖症。I型 糖尿病一般用外源胰岛素经注射给药治疗。然而，II型糖尿病经常出现"胰岛素抗性"，从而减小胰岛素在主要的胰岛素敏感性组织即，肌肉、 肝脏和脂肪组织中，刺激葡萄糖和脂质代谢的作用。胰岛素抗性非糖尿 病受试者的胰岛素水平升高，这种升高的胰岛素水平补偿了他们的胰岛 素抗性，从而血糖水平没有升高。在II型糖尿病受试者中，血浆胰岛素 水平，即便在升高的情况下，不足以克服显著的胰岛素抗性，从而导致 高血糖症。胰岛素抗性主要由目前人们尚不完全了解的受体结合缺陷引起。 胰岛素抗性导致葡萄糖摄取激活不充分，葡萄糖氧化和肌肉内糖原贮存 减少，脂肪组织中胰岛素脂解阻遏不足，以及肝脏产生葡萄糖遏制不 足。糖尿病中出现的持续或未受控高血糖症伴有发病率和早死率提高。n型糖尿病出现心血管并发症如动月永石更化症、冠心病、中风、外周 血管病、高血压、肾病、神经病和一见网膜病的风险增大。许多还没有发展为II型糖尿病的胰岛素抗性受试者也存在出现被 称作X综合症、胰岛素抗性综合症或多代谢综合症的代谢综合症的风险。5至IO年前出现的葡萄糖耐性降低会并发许多激素失调，这样会引 起内脏脂肪团肥大、高血压、胰岛素抗性和高血脂(Biornstop, P., Current Topics in Diabetes Research, eds. Belfore, F., Bergman, R. N., and Molinath, G. M., Front Diabetes, Basel, Karger, 12: 182-192 (1993))。类似地，代谢 综合症的特征在于胰岛素抗性，连同腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、 低HDL和高VLDL。尽管已经证实了各种特征代谢综合症的因果关系， 但是胰岛素抗性或腹部肥胖起到了重要的作用(Requen, G.M., et al., N. Eng. J. Med.. 334: 374-381 (1996); Despres, J誦P., et al, N. Engl. J. Med.. 334: 952-957 (1996); Wajchenberg, B. L., et al., Diabetes /Metabolism Rev.. 10:19-29 (1994))。无论是否发展为显性糖尿病的代谢综合症受试者，出 现上述列举心血管并发症的风险都会增加。可使用各种治疗剂治疗糖尿 病，治疗剂包括胰岛素敏化剂，例如PPARy激动剂，例如glitazones和 glitazars,双胍类、蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂、二肽基肽酶-IV抑制 剂、胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲类、氯茴苯酸类、a-葡苷酶抑制剂 以及a-淀粉酶抑制剂。通过给予刺激胰腺P-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺 丁脲和格列吡。秦)或氯茴苯酸，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得失效时 注射胰岛素来升高血浆胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高得足以刺激胰 岛素抗性组织。但可导致血浆葡萄糖水平低至危险程度，并且最终出现 胰岛素抗性水平提高。双胍类具有未知的作用机制，但是可以减少肝脏 葡萄糖的排出，并增加胰岛素敏感性，使得对高血糖症在一定程度上的 矫正。二甲双胍单一疗法通常用于治疗还有肥胖症和/或脂质代谢障碍的 II型糖尿病受试者。对二甲双胍缺乏适当响应通常随后通过磺酰脲类、 噻唑烷二酮类、胰岛素或a-葡香酶抑制剂进行治疗。但是两种双胍类苯 乙双胍和二曱双胍还分别会引起乳酸性酸中毒、恶心/腹泻。a-葡苷酶抑 制剂，例如阿卡波糖，通过延迟肠内葡萄糖吸收而起效。a-淀粉酶抑制 剂抑制淀粉或麦芽糖进入糖原的酶降解作用，其还减少了生物有效性糖 类的数量。PPAR-y激动剂代表了另一类具有改善II型糖尿病许多症状潜力的 化合物，其包括glitazones,还被称为噻唑烷二酮类(即5-苯甲基噻唑烷-2,4-二酮)和非噻唑烷二酮类，即glitizars。在一些II型糖尿病的动物模 型中，这些物质大幅增加了在肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素的敏感 性，使得升高的葡萄糖血浆水平得到了部分或全部修正，没有发生低血 糖症。目前销售的glitazones是过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)Y 亚型的激动剂。通常认为PPAR-y激动剂是由于改善了胰岛素的致敏作 用，该作用可以由glitazones观察到。开发的用于治疗II型糖尿病和/或 血脂障碍的新ppar激动剂是一种或多种ppar的ou y和s亚型的激动 剂。但是，PPARY激动剂治疗糖尿病会伴随有液体潴留。最近八￥&11(11&@ 标记修订的(马来酸罗格列酮)PPARy激动剂显示受试者会经历液体蓄 积和例如^^肺和充血性心力衰竭的容积相关事件。治疗II型糖尿病还典型地包括体育锻炼、控制体重和饮食。虽然体 育锻炼和减少热量饮食的才聂取可以显著地改善糖尿病病状，但由于不易 改变固有的生活方式和过度的食物消耗，尤其是那些含有高度饱和脂肪 的食物，该治疗的顺应性是非常差的。异常的葡萄糖体内平衡还会直4矣和间接地并发肥胖症、高血压和脂 质、脂蛋白和载脂蛋白代谢。肥胖症增加了胰岛素抗性的可能性，并且 增加了由胰岛素抗性增加而引起的体重增加的可能性。因此，葡萄糖体 内平衡、脂质代谢、肥胖症和高血压的治疗性调节在预防和临床处理以 及糖尿病治疗中非常重要。月巴胖症可以被定义为白种人BMI 〉30 kg/m2或亚洲人BMI >25 kg/m2，其在西方社会主要与健康有关。据估计在美国约0.97亿成人是 超重或肥胖的。肥胖症是由于热量摄取与消耗比率增加，能量正平衡的 结果。食物摄取和体重平衡调节的分子发病因素是不完全知晓的。尽管导致肥胖症的遗传和/或环境因素缺乏了 解，但已经确定了一些遗传因子。流行病学的研究显示超重的增加程度以及肥胖症是缩短预期寿命 的重要预报器。肥胖症会引发或加重独立地和并发其他疾病的许多健康 问题。严重并危及生命的肥胖症相关医学问题包括II型糖尿病、高血 压、升高的血浆胰岛素浓度、胰岛素抗性、血脂障碍、高脂血症、子宫 内膜、乳腺、前列腺、肾和结肠癌、骨关节炎、呼吸系并发症例如阻塞性睡眠呼吸暂停、胆结石、动脉粥样石更化、心脏病、心#:异常、heart arrythmias(Kopelman, P.G., Nature, 404: 635-643 (2000))。月巴胖症还会并 发代谢综本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有大麻素ＣＢ↓［１］受体拮抗剂／反向激动剂和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，　其中大麻素ＣＢ↓［１］受体拮抗剂／反向激动剂选自下述物质组成的组：Ｎ－［３－（４－氯苯基）－１－甲基－２－苯丙基］－２－（２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（３，５－二氟苯基）－１－甲基丙基］－２－（２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－１－甲基－２－苯基－丙基］－２－（５－氯－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（３－吡啶）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（３－氰基苯基）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（５－氯－３－吡啶）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（５－甲基－３－吡啶）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（５－氰基－３－吡啶）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（３－甲基苯基）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－苯基－１－甲基丙基］－２－（４－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－苯基－１－甲基丙基］－２－（４－三氟甲基－２－嘧啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－１－甲基－２－（噻吩－３－基）丙基］－２－（５－氯－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（５－氯－２－吡啶）－２－苯基－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氟代苯基）－２－（３－氰基苯基）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－甲氧基－苯基）－２－（３－氰基苯基）－１－甲基丙基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［３－（４－氯苯基）－２－（３－氰基苯基）－１－甲基丙基］－２－（６－三氟甲基－４－嘧啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［２－（３－氰基苯基）－１，４－二甲基苯基］－２－（５－三氟甲基－２－吡啶基氧）－２－甲基丙酰胺、Ｎ－［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM阿马特鲁达，邝东明，DE莫勒，NA索恩贝里，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]