治疗涉及神经退化的病症的方法技术

本发明专利技术提供了通过给药Ｎｏｇｏ受体－１拮抗剂，治疗涉及视网膜神经节细胞的死亡或退化的眼病的方法，所述眼病包括青光眼。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及神经生物学和药物学。更具体地，涉及通过给予Nogo 受体-1拮抗剂来，包括感觉神经元如 视网膜神经节细胞和毛细胞的退化。
技术介绍
视神经病是一组包括各种临床症状和病原学的眼病。青光眼是一 种示例性纟见神经病，其包括^L神经的生理改变， 一见盘上的可见物和相 应的视野丢失，如果不治疗将会导致失明。青光眼还与提高的眼内压 相关，除此之外还涉及其他因素。目前的青光眼治疗是针对降低眼内压。药物治疗包括局部滴眼液 或口服降低眼内流体产生或提高眼内流体流出的药物。然而，这些青 光眼的药物治疗有时候与显著的副作用相关，如头疼，视力模糊，过 壽l反应，心肺并发症引起的死亡以及与其它药物潜在的相互作用。还 使用外科手术治疗，但是它们也具有许多缺陷和不大的成功率。因此，仍然需要用于视神经病的其他治疗方法，这些视神经病包 括青光眼和特征在于视网膜神经节细胞(RGC)的退化或死亡的其他 病症。专利技术简述本专利技术涉及治疗涉及感觉神经元退化或死亡的病症的方法。例如， 本专利技术涉及治疗纟见神经病如青光眼和特征在于RGC退化或死亡的其他 病症的方法。本专利技术的方法包括给予干扰Nogo受体(NgR)-介导的 神经生长抑制的药剂，如例如Nogo受体-1拮抗剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了促进呈现涉及RCG死亡的病症 的信号或症状的哺乳动物中视网膜神经节细胞(RGC)的再生或存活 的方法，包括将治疗有效量的NgRl拮抗剂给药于哺乳动物。在一些实 施方案中，将NgRl拮抗剂直接给药于眼睛。在一些实施方案中，在玻璃体内给药NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，通过胶嚢植入体来给药 NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，哺乳动物患有一种或多种视神经病， 例如青光眼。通过NgR (和相关的因子)介导的神经生长的抑制和涉及NgR信 号通路的操纵的治疗方法总地描述于例如Lee等，A^we Aev2: 1-7 ( 2003 )。在一些实施方案中，本专利技术的方法使用包括可溶形式的哺乳动物 NgRl的NgRl拮抗剂。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl 包括SEQIDNO: 3的氨基酸26至310,具有最高达10个保守氨基酸 置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQ ID NO: 4的氨基酸26至344,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施 方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQ ID NO: 5的氨基酸27 至310,具有最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶 形式的哺乳动物NgRl包括SEQ ID NO: 6的氨基酸27至344,具有 最高达10个保守氨基酸置换。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动 物NgRl缺失功能性信号肽。在一些实施方案中，可溶形式的NgRl包括SEQ ID NO: 3的氨基 酸26-310,除了至少一个半胱氨酸残基被不同的氨基酸置换。在一些 实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括SEQ ID NO: 5的氨基酸 27-310,除了至少一个半胱氨酸残基被不同的氨基酸置换。在一些实施 方案中，C266被不同的氨基酸置换。在一些实施方案中，C309被不同 的氨基酸置换。在一些实施方案中，C266和C309都被不同的氨基酸 置换。在一些实施方案中，不同的氨基酸是丙氨酸。在一些实施方案中，可溶形式的哺乳动物NgRl包括融合部分。在 一些实施方案中，融合部分是免疫球蛋白部分。在一些实施方案中， 免疫球蛋白部分是Fc部分。在一些实施方案中，NgRl拮抗剂包括结合哺乳动物NgRl的抗体 或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体选自多克隆抗体，单克 隆抗体，Fab片段，Fab，片段，F(ab，)2片段，Fv片段和Fd片段，双抗 体(diabody )和单链抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片 段结合一种多肽，该多肽与杂交瘤产生的单克隆抗体结合，所述杂交 瘤选自HB 7E11 ( ATCC⑧寸呆藏号No.PTA-4587), HB 1H2 ( ATCC 保藏号No.PTA-4584 )， HB3G5( ATCC⑧保藏号No.PTA-4586 ), HB5B10 (ATCC⑧保藏号No.PTA-4585 )。在一些实施方案中，多肽包括选自以下的氨基酸序列AAAFGLTLLEQLDLSDNAQLR ( SEQ ID NO: 7);LDLSDNAQLR ( SEQ ID NO: 8); LDLSDDAELR ( SEQ ID NO: 9);LDLASDNAQLR ( SEQ ID NO: 10 ); LDLASDDAELR ( SEQ ID NO:11 ); LDALSDNAQLR ( SEQ ID NO: 12 ); LDALSDDAELR ( SEQ IDNO: 13); LDLSSDNAQLR ( SEQ ID NO: 14); LDLSSDEAELR ( SEQID NO: 15); DNAQLRVVDPTT ( SEQ ID NO'. 16); DNAQLR ( SEQID NO : 17 ); ADLSDNAQLRVVDPTT ( SEQ ID NO : 18 );LALSDNAQLRVVDPTT ( SEQ ID NO: 19); LDLSDNAALRVVDPTT (SEQ ID NO: 20 ); LDLSDNAQLHVVDPTT ( SEQ ID NO: 21 )和LDLSDNAQLAVVDPTT ( SEQ ID NO: 22 )。在一些实施方案中，NgRl拮抗剂是单克隆抗体1D9。在一些实施方案中，治疗有效量为0.001mg/kg至10mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为0.01mg/kg至1.0mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为0.05mg/kg至0.5mg/kg。在 一 些实施方案中，本专利技术提供了治疗哺乳动物视神经病的方法，包括将治疗有效量的NgRl拮抗剂给药于哺乳动物。在特定的实施方案中，视神经病是青光眼。附图简述附图说明图1A-1B显示了 NgRl在大鼠碎见网膜神经节细胞(RGC)中表达。 GCL,神经节细胞层；INL,内核层；ONL,外核层。标尺A, 25pm; B， 200,; C, 25,。图2显示了抗-rNgRl抗体1D9与rNgRl的可溶性片l殳(srNgR310 ) 的结合模型。图3显示了 Nogo受体-1拮抗剂(srNgR310-Fc)治疗对背^^艮神经 节(DGR)神经元存活的体外剂量应答效果。图4A-4C显示视神经横断模型。在离视盘1.5mm处将视神经横断。 右眼是实验眼晴。FG-荧光金。图5显示了 sNgRl(27-310)-Fc蛋白质对视神经横断后受伤的视网 膜神经节细胞(RGC)的存活的效果。sNgRl(27-310)-Fc蛋白质治疗促7进了视神经横断后受伤的RGC的存活。P-值表示与其它组的比较。图6显示了青光眼模型。在缘静脉和三支上巩膜静脉使用氩激光 凝固诱导右眼中升高的眼内压。图7A-7C显示了 Nogo受体-l拮抗剂(srNgR310-Fc)治疗在大鼠 青光眼模型中对体内RGC的存活的效果。图7A和7B sNgRl( 27-310) -Fc治疗促进了眼高压诱导后受伤的RGC的存活本文档来自技高网...

【技术保护点】
促进呈现涉及神经细胞死亡的病症的信号或症状的哺乳动物中感觉神经元的再生或存活的方法，所述方法包括：将治疗有效量的ＮｇＲ１拮抗剂给药于哺乳动物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李康善，萨文宜，苏国辉，吴武田，
申请(专利权)人：生物基因IDEC麻省公司，香港大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]