通过削弱促炎介质的产生治疗神经病症的技术制造技术

描述了削弱ＣＮＳ中肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）和其它促炎介质以治疗神经学病症、神经变性病症、神经精神病学病症、疼痛和脑损伤的医疗装置和方法。尤其是，描述了以与ＴＮＦ产生和分泌相关的细胞内信号和下游效应为靶的ＴＮＦ阻断剂。所述装置包括治疗递送装置，它包含能够容纳ＴＮＦ阻断剂的贮器和与装置可操纵地连接并适合于将ＴＮＦ阻断剂递送到患者靶位的导管。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】领域本专利技术涉及削弱促炎介质的医疗装置和方法，尤其是治疗神经学病症、神经变性病症、神经精神病学病症、疼痛和脑损伤的医疗装置和方法。背景即使当最初的神经元变性原因或创伤已经消除，以神经变性疾病和创伤性脑损伤为特征的神经变性还可继续发展。认为神经元或神经胶质细胞释放的毒性物质可能会参与神经元变性的传播和永存。神经元变性和脑内其它疾病病理学已经归因于诸如肿瘤坏死因子α或β(TNF)、白介素(IL)-1β和干扰素(IFN)-γ的致炎细胞因子的毒害性。以抑制致炎细胞因子尤其是TNFα为目标的治疗可减弱与慢性痛、神经变性疾病、创伤性脑损伤和异常神经胶质生理学相关的病理学。此外，抑制致炎细胞因子的组成水平可为有发生某种脑疾病或脑病况风险的患者或者处于该疾病早期阶段的患者提供预防性治疗。已经开发了数种TNF阻断剂用于全身给药，并被批准用于治疗各种外周疾病例如类风湿性关节炎和克罗恩病。当前提供的阻断剂作用于可溶性细胞外TNF或TNF受体。这些阻断剂在外周给药，不能够穿透血脑屏障。虽然这些阻断剂对上述适应症有效，但这类TNF阻断剂伴随有严重副作用的风险，例如机会感染、免疫抑制和脱髓鞘病。而且，最近的报告已经报告了在有中枢神经系统疾病史患者中全身、长期使用某些可商购的TNF阻断剂的禁忌症。尽管有这种禁忌症，最近还是已经建议使用这种TNF阻断剂来治疗神经学和神经精神病学病症。US2003/0049256A1和WO03/2718A2(Tobinick)讨论了经由鼻内和髓周给药途径的细胞因子拮抗剂给药作为治疗神经学或神经精神病学病症或疾病的一种方法。Tobinick专利没有公开给予该阻断剂可阻断参与TNF和其它细胞因子产生和细胞分泌的细胞内信号转导级联。他们也没有公开细胞外拮抗剂、细胞表面受体拮抗剂和以细胞内信号转导级联为目标的药剂的联合给药。他们没有公开与贮库复合的该药剂的给药。此外，还仍然没有描述过该药剂心室内或脑实质内组织靶向给药的方法或装置。Tobinick描述的药剂仅限于阻断细胞外TNF及其细胞外或细胞表面受体。Tobinick讨论的TNF阻断剂形成了由可溶性TNF及其阻断剂组成的复合物。这些复合物在外周是经由吞噬细胞的清除来分解和排出的。该作用机制在多种外周疾病中是有效的和可治疗的。然而，脑并不具有相同的清除机制。因此，有毒的TNF分子被阻断剂稳定，导致脑组织内更大的毒性作用，这更有可能。Tobinick公开的方法在附图说明图1所示的TNF信号转导流程图中用#1表示。此外，在外周，一些当前提供的阻断剂最终啮合了TNF受体，并在TNF产生细胞中启动了凋亡或程序性细胞死亡。这是外周TNF阻断治疗希望的效果，因为活化细胞的死亡是有益的，而且因为这些细胞能够自身补充。然而，当这些同样的药剂应用于中枢神经系统(CNS)细胞并且它们的作用机制导致神经元凋亡时，可以出现有害作用。因为神经元基本上不能使自己再生，神经元凋亡对脑是有害的。此外，由于多种不同类型的脑细胞产生TNF和表达TNF受体，不加区别的阻断细胞表面的TNF受体可能导致非靶向的细胞组织结合。这种非特异性作用可能会对脑产生严重的后果。相对于外周，脑组织免疫活性较低，结果是这种非特异性作用不能补偿病况并且可能导致病况加重。TNFα是非糖基化的多肽，以跨膜蛋白或可溶性蛋白的形式存在。TNFα增加了导致炎性级联启动的促炎分子和多种粘着分子的产生。经常地，TNF-启动的级联在细胞、组织和器官水平具有有害作用。可以通过多种方法达到TNF合成的抑制，包括(1)抑制转录；(2)缩短mRNA半衰期；(3)抑制翻译；和(4)在TNF基因产物转录之前和之后抑制信号分子。通过与细胞表面的TNF受体结合启动TNFα信号。有两种TNFα受体(TNFRI和TNFRII)。在这两种受体二聚以后出现多种信号转导事件。两种最具特征的TNF-引起的效应是凋亡和NFκB激活。凋亡导致细胞死亡。NFκB激活通过一系列其它事件导致进一步传播炎性级联的多种其它效应分子的产生(即Il-1、HMGB-1和更多的TNF等)。这些效应被称为TNF启动级联的“下游效应”。通过单独或彼此联合施用多种生物治疗剂或小分子治疗剂，可以在数个点调节TNF启动的下游途径。已经开发或目前正在开发很多这些治疗剂用于外周给药来治疗由提高的TNF引起的外周疾病和病症。然而，这些类型药剂对脑或脊髓内靶区的给药之前还没有被建议过作为治疗或预防与脑损伤、疼痛、神经学疾病、神经精神病学疾病和神经变性疾病相关病症的途径。TNF和TNF受体在脑内星形胶质细胞、神经元、单核细胞、小胶质细胞和血管中表达。以这些细胞群内的细胞内TNF级联为靶的生物治疗剂或小分子药物治疗剂可能对中枢神经系统疾病和病况有治疗或预防作用。TNF的产生、释放和随后的作用依靠广泛的细胞内信号转导级联。先前还没有描述过细胞内TNF信号转导调节剂对脑给药有治疗和预防益处。另外，先前也还没有描述过细胞内和细胞外TNF调节剂对脑联合给药有治疗和预防益处。专利技术概述本文描述了以与TNF产生和分泌相关的细胞内信号和下游效应为靶，还描述了削弱CNS内肿瘤坏死因子(TNF)和其它促炎介质来治疗神经学病症、神经变性病症、神经精神病学病症、疼痛和脑损伤的方法和装置。讨论了有可能更安全和更有效的给药方法，以及以阻断TNF、它的信号转导级联和它的下游介质为目标的有可能更安全和更有效的药剂。一些这些药剂被认为是目前可商购用于外周疾病的细胞外TNF阻断剂的第二代治疗。然而，还没有描述过这些药剂用于脑或脊髓内或用于治疗CNS病症。本专利技术的一个实施方案提供了用于治疗与需要治疗患者的促炎剂相关的CNS病症的系统。该系统包括带有适合于容纳治疗组合物的贮器的装置，与装置连接并且适合于把治疗组合物向患者CNS施用的导管，和CNS病症治疗量的治疗组合物。该系统也可包括传感器。传感器可与装置连接以调节一个或多个输注参数，例如流量和速度。传感器可以检测有障碍的免疫或疾病的应答，或免疫应答是否已经被削弱或增强等等。治疗组合物包括治疗CNS病症有效量的细胞内TNF调节剂。治疗剂可直接对CNS给药(鞘内、脑室内和实质内等)，或可外周给药，例如髓周或鼻内。在一些实施方案中，本专利技术提供了包含细胞外和细胞内TNF调节剂组合的治疗组合物的给药系统和方法。在一个实施方案中，包含细胞外和细胞内TNF调节剂组合的治疗组合物的给药系统是“控制给药系统”。“控制给药系统”是递送组合药剂的直接和局部的给药系统。控制给药系统可为贮库或泵系统，例如渗透泵或输注泵。输注泵可为可植入的，可为程序控制泵和固定流量泵等。导管可实行与泵连接，设计将组合药剂向患者的靶组织区递送。控制给药系统可为药物贮库(药物递送组合物)，例如胶囊、微球、颗粒、凝胶、涂层、基质、薄膜和丸剂等。贮库可包含生物高分子。生物高分子可为缓释生物高分子。贮库可放置在靶位处或通常很接近于靶位的附近。在一个实施方案中，本专利技术提供了用于治疗与需要治疗患者的促炎剂相关的CNS病症的方法。该方法包括以治疗CNS病症的有效量给患者施用细胞内TNF调节剂。细胞内TNF调节剂可直接对患者的CNS给药，或可外周给药，例如髓周、鼻内和胃肠外等。该方法还可包括施用细胞外TNF调节剂来增强CNS病症的治疗。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
医疗装置，包括：　　　　泵；　　　　与泵可操纵地连接的贮器；　　　　在贮器中容纳并以有效量被递送到患者靶位以治疗ＣＮＳ病症的细胞内ＴＮＦ调节剂；和　　　　与泵可操纵地连接并被配置将细胞内ＴＮＦ调节剂递送到靶位的导管。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LL沙弗，
申请(专利权)人：梅德特龙尼克有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]