诊断痴呆和其它神经病症的方法技术

本发明专利技术涉及用于鉴别诊断患者中痴呆或痴呆风险的方法。该方法包括从患者获得样品；分析样品，以获得关于一种或多于一种的代谢物标记的定量数据；将关于所述一种或多于一种的代谢物标记的定量数据与从一种或多于一种的参照样品获得的相对应的数据进行比较；和利用所述比较鉴别诊断痴呆或患痴呆的危险。该方法还可以帮助评估患者中的痴呆或痴呆风险。本发明专利技术还涉及在本发明专利技术方法中有用的代谢物标记和化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本专利技术还涉及 用于。
技术介绍
老化的大脑的最严重后果是痴呆，其在精神病症的诊断和统计手册，第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders, DSM-IV)中定义为"多种认知缺陷的发展，其包括记忆力损害和下列认知障碍中的至少一种失语症，运用不能，认识不能，或执行官能中的障碍。所述认知损伤 必须足够严重到引起职业或社会机能中的损害，并且必须代表来自先前更 高机能水平的下降。"在我们的社会内老年人的人数急速增加，并且因而，痴呆正成为主要的健康问题。在1991年，加拿大健康和老化研究估计年龄在65岁以上的人 口中有25%患有某种形式的痴呆。该研究还估计到2011年和2031年在加拿 大患有痴呆活着的人数将分别加倍和增至三倍。痴呆的临床表现可以由下列各项导致神经变性(例如，阿尔茨海默 病，具有雷维小体的痴呆和额颞叶痴呆)，脉管(例如，多梗死性痴呆)或缺氧事件(例如，心搏停止)，脑部外伤(例如，拳击 手痴呆(dementiapugilistica))，或暴露于感染(例如，克 罗伊茨费尔特-雅各布病)或毒性试剂(例如，醇诱导的痴呆)。AD是痴呆的最常见的起因，其次是脉管性痴呆(VaD), DLB和FTLD 。各种类型的痴呆的鉴别诊断不是直接的，并且典型地是基于其它病症 的排除。例如，测量血液化学值以确定维生素B12缺乏、贫血、感染、性病或甲状腺病症是否可能是痴呆症状的可能的原因。可以利用各种神经 成像技术，诸如磁共振成像或计算机的断层显象扫描，以确定所述症状是否可能是由于肿瘤、感染或脉管事件的存在。如果痴呆症状不能被另一种病症解释，那么基于临床症状(例如，跌倒的频率、快速发作、视觉或听觉幻觉的存在等)排他性地做出AD、 DLB 或FTLD的诊断。直到在尸体解剖过程中进行大脑的组织病理学评价才能 获得确定的诊断。关于AD在超过85岁的人中的流行的预期研究表明 多于一半的具有AD神经病理学标准的个体是非精神病的或被不正确地诊 断为患有VaD。此外，基于临床特征诊断为患有AD的那些个体中有35。/。被 不正确地诊断，原因在于神经病理学评价不支持所述诊断。由于不同痴 呆的临床症状通常重叠，并且取决于有关的信息是否为临床医师所知，错 误诊断的程度是可以理解的。不同类型的痴呆是基于特异性的神经病理学特征。AD的确定诊断依 赖于两种类型的神经蛋白的沉积以神经元内神经原纤维缠结(NFTs)形式 的tau和细胞外(3-淀粉状蛋白的累积，以形成老年斑(SPs)。 Tau对于通过结 合并且促进小管的聚合而在神经元轴突中形成微管是重要的。在AD中，tau 变成超磷酸化的，由此破坏其主要功能。Tau累积，并且在轴突内形成缠 结。神经元不再有功能并且死亡。Tau蛋白被释放到细胞外空间，在那里 可以在脑脊液(CSF)中检测到它。然而，SPs的形成，是由于来自淀粉状 蛋白前体蛋白(APP)的40和42个残基蛋白(3-淀粉状蛋白的累积。卩-淀粉 状蛋白的形成和分泌受动态平衡的紧密调节，但是在AD中发生了某事， 其破坏动态平衡，导致所述蛋白在脑部的累积，并且破坏在其邻近范围内 的神经元。在CSF中增加量的tau和p-淀粉状蛋白的缺乏已经被提议 作为AD的可能的诊断标记，但是结果尚未一致。问题可能是由于在正常 的老化过程中在数目上增加的NFTs和SPs的存在而导致。为了使NFTs 和SPs成为AD的诊断，它们必须一起位于脑的特定区域(新大脑皮质和脑 边缘区域)。在患有轻度认知损伤(MCI)的个体中和在27。/。的超过75岁 的非精神病个体中，不具有NFTs的SPs存在于相同的区域。DLB的诊断是基于在脑干和皮质神经元内叫作a-突触核蛋白的蛋白 沉积物的存在，所述a-突触核蛋白称为雷维小体。这种认知缺陷与脑内 雷维小体的量相对应。FTLD不以特异的神经病理学特征为特征。典型地，额/颞皮质的区域具有神经元损失、海绵状变化(微空泡形成)和严重的星形细胞神经胶质增生。FTLD中的临床症状取决于在哪里发现病理而不是病理的类型。目前，各种神经心理测试用来辅助诊断痴呆。例如，阿尔茨海默病评估等级(ADAS)-认知子集用来测试语言能力(讲话和理解)，记忆力，复 制几何图形的能力和对当前的时间和地点的定位。Folstein的简易精神状态 检査(Folstein，s Mini-Mental State Exam， MMSE)，其也测量认知损伤， 是定向、短期和长期记忆、行为、语言和理解的广泛有效的测试。尽管这 些测试可以指示个体中的认知损伤的水平，但是它们没有给出痴呆是否可 以由AD或由非AD痴呆引起的指征。一般而言，在所述任何痴呆中的任何症状明显时，发生不可逆的神经 元损失。 MCI表征为是具有正常认知功能的记忆力的显著损害。由 于大比例的患有MCI的个体后来被诊断患有AD、 DLB或FTLD，并且所有 患有充分发展的痴呆的个体最初表现出与MCI相似的轻度的痴呆症状，所 以MCI被认为是在正常老化和一些类型的痴呆之间的过渡阶段。存在客观区分各种类型的痴呆彼此之间的需求。优选地，这样的方法 将是特异性的、准确的和有效的。无疑地，对于在尸体解剖之前的痴呆的 鉴别诊断存在紧迫的需求。可以在临床症状之前检测神经病理学变化的生物标记将是有巨大价 值的。在1999年关于在AD的生物标记中将预测到什么达成一致的同意:1. 检测神经病理学的基本特征2. 对于检测AD〉80。/。的诊断灵敏性3. 对于区分其它痴呆>80%的特异性4. 可靠性5. 重现性6. 非侵入性7. 操作简单8. 廉价的在人血清中鉴定AD-特异性的生物标记将是极其有用的，由于它将是 非侵入性的，并且可以用来在临床症状表现之前检测AD病理学的存在，并且区分可能具有不同形式痴呆但是具有相似临床症状的那些患者。 专利技术概述本专利技术涉及小分子或代谢物，发现所述小分子或代谢物在临床诊断的 痴呆或其它神经病症和正常患者之间具有显著不同的丰度。本专利技术还涉及 用于诊断痴呆和其它祌经病症的方法。本专利技术提供鉴定一种或多于一种的用于鉴别诊断AD痴呆、非AD痴 呆、认知损伤、或它们的组合的代谢标记的方法，所述方法包括下列步骤将来自患有临床诊断的AD痴呆、临床诊断的非AD痴呆、显著认知损 伤或它们的组合的一名或多于一名的患者的一份或多于一份的样品引入 到高分辨率质谱仪中，所述样品包含多种代谢物，获得关于所述代谢物的定量数据；创建所述定量数据的数据库；将来自样品的鉴定和定量数据与来自参照样品的样品的相应数据进 行比较；鉴定在相同样品和所述参照样品之间不同的一种或多于一种的代谢 物标记，其中所述代谢物标记选自在表l-7， 10-13和18中列出的代谢物，或其 任意组合。所述方法可以进一步包括选择最佳诊断所需要的最小数量的代 谢物标记。在非限制性实例中，所述高分辨率质谱仪是傅里叶变换离子回 旋共振质谱仪(FTMS)。本专利技术还提供选自由表7-13中列出的代谢物组成的组的新的化合物。 The 15.所述代谢物可以选自由下列各项组成的组磷脂酰胆碱-相关本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自由表７－１３中列出的代谢物组成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：莉莎库克，达扬古德诺，
申请(专利权)人：菲诺梅诺米发现公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]