用于诊断和治疗铁相关病症的组合物和方法技术

本文提供了抗体以及使用所述抗体以治疗、预防、调节、减轻和诊断铁相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本文提供了抗体以及使用所述抗体以治疗、预防、调节、减轻和诊断铁相关病症的方法。【专利说明】相关申请信息 本申请要求于2011年12月14日提交的美国临时专利申请号61/570，499和2011年12月20日提交的美国临时专利申请号61/578，122的权益，其各自内容通过引用完全结合到本文中。
本专利技术涉及抗体和使用所述抗体来治疗、预防、调节、减轻和诊断铁相关病症的方法。 背景铁稳态对于机体的正常功能来说是至关重要的。因为铁对于血红蛋白的产生是极为重要的，铁水平不足导致缺铁性贫血。铁过载也可通过不适当地增加肠道铁吸收而扰乱铁平衡。这样的增加通常导致在肝、胰、心脏、脑垂体和其它器官的铁沉积，导致这些器官的组织损伤和正常功能受损。 各种铁相关疾病可以至少部分地归因于铁的错误调节并且难以诊断和治疗。这类病症包括肝病、性腺功能减退、糖尿病、肝硬化、心肌病、缺铁性贫血和慢性病贫血(“ACD ”)，其表征为与感染、恶性肿瘤和/或慢性炎症相关的铁的不良分布。因为涉及铁相关病症的症状往往是模糊不清的并且所导致的效果并非倾向于立即出现，所以目前的程序往往不能适当诊断和治疗铁病症。这些困难可导致在给予合适疗法上的延迟。 因此，需要诊断和治疗铁相关病症的可靠方法。铁相关病症(包括慢性病贫血)的目前治疗选择，包括给予红细胞生成剂，例如依泊汀α、依泊汀β和达贝泊汀(darbepoetin)。进一步的治疗包括口服或肠胃外(parental)铁疗法和/或输血。然而，铁疗法具有有限的功效，通常不建议用于ACD受试者。另外，输血具有多器官衰竭的持续问题并增加病危护理患者的死亡率。因此，需要治疗铁相关疾病的新方法，所述方法高度特异、良好耐受并且对于依泊汀及其相关类似物无反应的受试者而言可以足够方式作为有用的疗法。 专利技术概述 一方面，本专利技术涉及结合到排斥性导向分子c (Repulsive Guidance Molecule c ,“RGMc”)的分离的单克隆抗体、其抗体片段、混合物或衍生物。所述单克隆抗体可由细胞表达，例如杂交瘤细胞系。所述单克隆抗体可以是免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、亲和力成熟的抗体、scFv、嵌合抗体、单域抗体、CDR-移植抗体、双链抗体、人源化抗体、人抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体(dual specific antibody)、DVD、Fab’、双特异性抗体、F(ab’)2或Fv。分离的单克隆抗体或抗体片段可为人源化的或人的。所述单克隆抗体或抗体片段可含有重链免疫球蛋白恒定域例如人IgM恒定域、人IgG4恒定域、人IgGl恒定域、人IgE恒定域、人IgG2恒定域、人IgG3恒定域和人IgA恒定域。 另一方面，本专利技术还涉及结合到排斥性导向分子c (Repulsive GuidanceMolecule c，“RGMc”)的分离的抗体或其抗体片段，其中所述抗体包含选自以下的域或区:(a)重链可变域区，其包含SEQ ID NO: 43的氨基酸序列，(b)轻链可变域区，其包含SEQ IDN0:47的氨基酸序列，(c)重链可变域区，其包含SEQ ID N0:51的氨基酸序列，(d)轻链可变域区，其包含SEQ ID N0:55的氨基酸序列，(e)重链可变域区，其包含SEQ ID N0:59的氨基酸序列，(f)轻链可变域区，其包含SEQ ID N0:63的氨基酸序列，(g)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列，(h)轻链可变域区，其包含SEQ ID N0:71的氨基酸序列，(i)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列，(j)轻链可变域区，其包含SEQID NO:79的氨基酸序列，(k)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列，(I)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列，(m)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变域区，(η)包含SEQ ID Ν0:51的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变域区，(ο)包含SEQ ID NO: 59的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变域区，(P)包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID Ν0:71的氨基酸序列的轻链可变域区，(q)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列的轻链可变域区，(r)包含SEQ ID N0:94的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID N0:98的氨基酸序列的轻链可变域区，(s)可变重链,其含有包含SEQ ID N0:44的氨基酸序列的互补决定区(⑶R)l，包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID N0:46的氨基酸序列的CDR3，(t)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDRl，包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID N0:50的氨基酸序列的⑶R3，(U)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的⑶Rl，包含SEQ ID NO: 53的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO: 54的氨基酸序列的CDR3，(V)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO: 56的氨基酸序列的⑶Rl，包含SEQ ID NO: 57的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3，(w)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDRl，包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的⑶R3，(X)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的⑶Rl，包含SEQ ID NO: 65的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID N0:66的氨基酸序列的CDR3，(y)可变重链，其含有包含SEQ ID NO: 68的氨基酸序列的⑶Rl，包含SEQ ID NO: 69的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的CDR3，(z)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的CDRl，包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID N0:74的氨基酸序列的⑶R3，(aa)可变重链，其含有包含SEQ ID NO: 76的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的CDR3，(bb)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的⑶Rl，包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的⑶R2，和包含SEQ ID N0:82的氨基酸序列的⑶R3，(dd)可变重链，其含有包含SEQID NO:95的氨基酸序列的CDRl，包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ IDNO:97的氨基酸序列的⑶R3，(ee)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的抗体或其抗体片段，其结合到排斥性导向分子c (“RGMc”)上，其中所述抗体包含选自以下的域或区：(a)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列，(b)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列，(c)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列，(d)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列，(e)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列，(f)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列，(g)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列，(h)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列，(i)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列，(j)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列，(k)重链可变域区，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列，(l)轻链可变域区，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列，(m)包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变域区，(n)包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变域区，(o)包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变域区，(p)包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变域区，(q)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列的轻链可变域区，(r)包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的重链可变域区和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的轻链可变域区，(s)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的互补决定区(CDR)1，包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR3，(t)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR3，(u)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR3，(v)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR3，(w)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR3，(x)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的CDR3，(y)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的CDR3，(z)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的CDR3，(aa)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的CDR3，(bb)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列的CDR3，(dd)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDR3，(ee)可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDR3，(ff)可变重链，其含有包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的CDR2，和包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR3，和可变轻链，其含有包含SEQ ID NO:48的氨基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S马诺，EM布拉特，FC格雷尼尔，DJ哈克斯沃思，RN兹伊曼恩，LG比肯梅耶，B米勒，A波普，S布罗菲，GS贝里格雷，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司，艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE