用于治疗CMT及相关病症的新组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗沙-马-图病(Charcot-Marie-Tooth?disease)和相关疾病的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗沙-马-图病(Charcot-Marie-Tooth disease)和相关病症的组合物和方法。
技术介绍
沙-马-图病(“CMT”)是一种遗传性外周多发性孤儿神经病。约2500个体中有1人患有这种疾病，它是外周神经系统最常见的遗传性病症。它的发作典型地出现在生命的第一或第二个十年中，尽管在婴儿期也可以检测到它。疾病过程是慢性的，具有逐渐的神经肌肉变性。在伴随有神经痛和极度肌无力的病例中，疾病可造成残废。CMT是研究得最深入的遗传病之一，在法国使用了大约30,000个病例。尽管大多数CMT患者带有含有髓磷脂基因PMP22的17号染色体片段的重复(CMT1A形式)，但有两打以上的基因与不同形式的CMT相关。因此，尽管起源是单基因的，但由于可能的调节基因，该疾病表现出临床异质性。CMT患者中突变的基因，簇集在紧密关联的影响施旺细胞或神经元的分化、或在外周神经中改变这些细胞的相互作用的分子途径周围。挖掘公用数据，描述CMT1A疾病的分子机制和病理表现，允许我们对几个功能性细胞组件——PMP22基因的转录调控、PMP22蛋白的折叠/降解、施旺细胞的增殖和凋亡、神经元死亡、细胞外基质的沉积和重塑，免疫应答——作为CMT相关治疗性干预的潜在合理的靶，按优先顺序进行排列。这些失调控的功能性组件对沙-马-图病的病理表现的发生和发展的组合影响，为组合CMT疗法的潜在效能提供了证明。国际专利申请n°PCT/EP2008/066457描述了通过建立病理的动态模型并靶向与CMT疾病的调控相关的功能性细胞途径，来鉴定用于沙-马-图病治疗的药物候选物的方法。国际专利申请n°PCT/EP2008/066468描述了用于治疗沙-马-图病的组合物，其包含选自多种药物候选物的至少两种化合物。专利技术概述本专利技术的目的是提供用于治疗CMT和相关病症的新的治疗药剂组合。因此，本专利技术涉及使用特定药物组合治疗CMT和相关病症、特别是中毒性神经病和肌萎缩性侧索硬化症的组合物和方法。更具体来说，本专利技术的一个目的涉及包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物、他们的盐或前体药物，用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本专利技术的具体目的涉及包含巴氯芬、山梨糖醇和纳曲酮的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本专利技术的另一个目的涉及包含(a)雷帕霉素、(b)米非司酮或纳曲酮以及(c)PMP22调节剂的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。在具体实施方案中，PMP22调节剂选自乙酰唑胺、沙丁胺醇、阿米洛利、氨鲁米特、胺碘酮、氨曲南、巴氯芬、巴柳氮、甜菜碱、氨基甲酰甲基胆碱、比卡鲁胺、溴隐亭、布美他尼、丁螺环酮、卡巴胆碱、卡马西平、卡比马唑、西维美林、环丙沙星、可乐定、姜黄素、环孢菌素A、地西泮、双氯芬酸、地诺前列酮、双硫仑、D-山梨糖醇、度他雄胺、雌二醇、依西美坦、非尔氨酯、非诺贝特、非那雄胺、氟马西尼、氟硝西泮、氟比洛芬、呋塞米、加巴喷丁、加兰他敏、氟哌啶醇、布洛芬、异丙肾上腺素、酮康唑、酮洛芬、L-肉毒碱、碘塞罗宁(T3)、锂、氯沙坦、洛沙平、美洛昔康、异丙喘宁、间羟胺、二甲双胍、醋甲胆碱、甲巯咪唑、甲基麦角新碱、美托洛尔、美替拉酮、咪康唑、米非司酮、纳多洛尔、纳洛酮、纳曲酮；诺氟沙星、喷他佐辛、苯氧苄胺、丁酸苯酯、毛果芸香碱、匹格列酮、哌唑嗪、丙基硫尿嘧啶、雷洛昔芬、雷帕霉素、利福平、辛伐他汀、螺内酯、他克莫司、他莫昔芬、海藻糖、曲洛司坦、丙戊酸及其盐或前体药物。本专利技术的另一个目的是包含雷帕霉素和米非司酮的组合物，其用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。本专利技术的另一个目的是如上所公开的组合物，其还包含一种或几种可药用赋形剂或载体(即药物组合物)。本专利技术的另一个目的涉及如上所公开的组合物，其用于治疗CMT或相关病症。本专利技术的另一个目的涉及使用如上公开的化合物的组合，用于制造治疗CMT或相关病症的药物。本专利技术的另一个目的是用于治疗CMT或相关病症的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上定义的组合物。本专利技术的另一个目的是制备药物组合物的方法，所述方法包含将上述化合物混合在适合的赋形剂或载体中。本专利技术的另一个具体目的是在对象中治疗CMT1a的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本专利技术的另一个具体目的是在对象中治疗中毒性神经病的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本专利技术的另一个具体目的是在对象中治疗中ALS的方法，所述方法包含向需要的对象给药有效量的如上公开的化合物或化合物组合。本文中公开的各种应用或治疗方法中的任一项，还可以包括将患者诊断为患有CMT或相关病症特别是CMT1A，或将个体鉴定为具有发生CMT或相关病症特别是CMT1A的风险的任选步骤。就此而言，本专利技术的另一个目的是治疗CMT、特别是CMT1a的方法，所述方法包含(1)评估对象是否患有CMT、特别是CMT1a，以及(2)用有效量的上述化合物的组合治疗患有CMT、特别是CMT1a的对象。确定对象是否患有CMT、特别是CMT1a，可以通过本
中本身已知的各种测试例如DNA测定法来进行。本专利技术可用于在任何哺乳动物对象、特别是人类对象中治疗CMT或相关病症，更优选为CMT1a。附图说明图1.药物组合的协同效应，剂量1：A)混合物7(剂量1，第10日)，B)d-山梨糖醇(SRB，500μM，第10日)，C)(R/S)-巴氯芬(BCL，5μM，第10日)和D)纳曲酮(NTX，5μM，第10日)对MBP表达的影响。*：p＜0.05：与对照(＝抗环血酸)显著差异(单向ANOVA然后进行Fisher事后检验)；ns：无统计学差异图2.药物组合的协同效应，剂量6：A)混合物7(剂量6，第10日)，B)SRB(160μM，第10日)，C)BCL(1.6nM，第10日)和D)NTX(1.6nM，第10日)对MBP表达的影响。*：p＜0.05：与对照(＝抗环血酸)显著差异(单向ANOVA然后进行Fisher事后检验)；ns：无统计学差异图3.在PMP22 TG共培养物中与抗环血酸共温育的A)第10日和B)第11日，混合物7(7种剂量)对MBP表达的正效应，以对照(＝抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.02 EP 09305506.91.一种组合物，其包含巴氯芬、山梨糖醇以及选自毛果芸香碱、
甲巯咪唑、米非司酮、纳曲酮、雷帕霉素、氟比洛芬和酮洛芬的化合物、
他们的盐、对映异构体、消旋体或前体药物，用于同时、分别或相继给
药于哺乳动物对象。
2.权利要求1的组合物，其包含纳曲酮、巴氯芬和D-山梨糖醇。
3.一种组合物，其包含：
(a)雷帕霉素，
(b)米非司酮或纳曲酮，以及
(c)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬的化合物，
用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。
4.权利要求3的组合物，其包含：
(a)雷帕霉素，
(b)米非司酮，以及
(c)选自毛果芸香碱、甲巯咪唑和巴氯芬的化合物，
用于同时、分别或相继给药于哺乳动物对象。
5.权利要求3的组合物，其包含雷帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·科亨，谢尔盖·纳比罗钦，伊利亚·楚马科夫，
申请(专利权)人：法奈科斯公司，
类型：发明
国别省市：