本发明专利技术描述用于预测存在卵巢癌（ＯＣ）的健康状况指征的方法。所述方法测量叫作代谢物的特异性小的有机分子在来自具有未确定的健康状况的患者的血液样品中的强度，并且将这些强度与在健康个体群体中观察到的强度和／或与先前在证实为卵巢癌－阳性个体群体中观察到的强度进行比较。具体地，本发明专利技术涉及通过测量维生素Ｅ同种型及相关的代谢物而诊断ＯＣ。所述方法使得执业者能够确定筛查的患者对于卵巢癌是阳性的或处于患卵巢癌的危险中的可能性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及发现在临床诊断的卵巢癌-阳性患者和正常无病受试者之间具有显 著不同的丰度或强度的小分子或代谢物。本专利技术还涉及用于诊断卵巢癌或发展卵巢癌的危 险的方法。
技术介绍
卵巢癌是女性中第五大主要的癌症死亡原因(1)。已经估计本年度将诊断超过 22，000例新卵巢癌病例，仅在美国预计有16，210例死亡(2)。典型地，卵巢癌直到患者已 经发展到第III或IV阶段才得到鉴定，其与极差的预后相关；估计5年存活率约为25-30%。目前关于卵巢癌的筛查步骤包括联合双手骨盆检查、透阴道超声波检查、和血清筛选 升高的(elevated)癌症抗原-125 (CA125)，其为一种蛋白癌症抗原(2)。CA125用于筛查卵 巢癌的功效目前具有未知的益处，因为缺少该筛查减少死亡率的证据，并且由于与假阳性 结果有关的危险其还在详细的审查中(1，4)。根据美国癌症学会，CA125测量和透阴道超声 波检查不是用于卵巢癌的可靠的筛查或针对检测，并且目前可用来作为准确诊断的唯一的 方法是通过手术(http://www. cancer, org)。CA125是一种高分子量黏蛋白，当与正常细胞比较时，发现其在大部分卵巢癌细胞 中升高(2)。高于30-35U/ml的CA125检测结果典型地被认为是升高的水平(2)。由于用于 定义升高的CA125的不同阈值，检测的患者组的不同大小，和患者年龄和种族的宽泛范围， 很难建立用于卵巢癌的准确、灵敏和特异性的CA125筛查(1)。根据约翰霍普金斯大学病理 学网址，CA125检测对重现对于第I阶段患者仅约50%、对于第II、III和IV患者约80%的 卵巢癌真阳性结果(http://path0l0gy2. jhu. edu)。据报道，子宫内膜异位，良性卵巢囊肿， 骨盆炎性病，以及甚至妊娠的前三个月血清CA125水平升高(4)。美国全国卫生研究所的网 址声称CA125不是卵巢癌的有效通用的筛查检测。他们报道在100名具有升高的CA125水 平的健康女性中仅约有3名实际发现患有卵巢癌，并且约20%的卵巢癌诊断患者实际具有白勺 CA125 ^K5F (http //www. nlm. nih. gov/medlineplus/ency/article/007217. htm)。清楚的是，存在对于改善卵巢癌检测的需求。能够检测卵巢癌的危险、存在或可以 以高特异性和灵敏性预测侵入性疾病的检测是非常有益的并且将影响卵巢癌的死亡率。发 明概述本专利技术涉及发现在卵巢癌患者和正常受试者之间具有显著不同的丰度的小分子 或代谢物。本专利技术提供鉴定、确认和实施用于诊断卵巢癌或处于发展卵巢癌的危险中的健康 状况指征的高通量筛查(HTS)测定的方法。在一个具体的实施例中，该方法包括使用非靶 向的傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(FTMS)技术分析卵巢癌-阳性和正常的生物样品， 以鉴定在正常和卵巢癌阳性生物样品之间不同的所有统计学显著的代谢物特征，然后使用 多变量统计学选择最佳特征子集，并且使用包括但不限于下列各项的方法来表征所述特征 集合色谱分离，质谱(MS/MS)，和核磁共振(NMR)，其目的是1.分离并且鉴定所述代谢物 的停留时间；2.产生对每种代谢物特异性的描述性MS/MS碎裂方式；3.说明分子结构；和 4.开发高通量的定量或半定量的基于MS/MS的诊断测定，基于，但不限于串联质谱法。7本专利技术还提供用于诊断人类中卵巢癌或发展卵巢癌的危险的方法，该方法通过测 量存在于样品中的特异性小分子的水平并且将它们与“正常的”参照物水平进行比较而进 行。所述方法测量还叫作代谢物的特异性小分子在来自患者的样品中的强度，并且将这些 强度与在健康个体群体中观察到的强度进行比较。从人获得的样品可以是血液样品。本专利技术可以显著提高检测卵巢癌或发展卵巢癌的危险的能力，并且因此可以挽 救生命。基于这些样品的检测的统计学表现表明所述检测优于CA125检测，CA125检测是 唯一的另一种基于血清的卵巢癌诊断检测。备选地，本文所述的检测与CA125检测联合可 以提高每种检测的综合诊断表现。本专利技术的方法，包括开发HTS测定，可以用于下述，其中 特定的“健康状况”是指，但不限于，卵巢癌1.使用取自个体的任何生物学样品鉴定小分子代谢物生物标记，所述小分子代谢 物生物标记可以区分卵巢癌_阳性和卵巢癌_阴性个体；2.使用在如本文所述的样品诸如血清、血浆、全血、和/或其它组织的活组织切片 中鉴定的代谢物特异性诊断卵巢癌；3.利用多种统计学方法，诸如本文提及的那些，从更大的子集中选择最优化诊断 测定表现所需要的多个代谢物特征；4.使用LC_MS/MS，MSn，和NMR鉴定选自非靶向代谢物组分析的生物标记代谢物的 结构特征；5.开发用于测定样品中所选的代谢物水平的高通量串联MS方法；6.通过使用任何方法，包括但不限于，质谱法、NMR、UV检测、ELISA(酶联免疫吸附 测定)、化学反应、图像分析、或其它方法，确定由患者的FTMS分析所揭示的任何代谢物特 征的组合的水平，而诊断卵巢癌、或发展卵巢癌的危险；7.监测对卵巢癌的任何治疗性治疗，包括药物(化疗)、放射治疗、手术、饮食、生 活方式作用、或其它；8.使用在本方法中揭示的任意单一特征或特征组合，纵向监测或筛查一般群体的 卵巢癌；9.确定或预测治疗的作用，所述治疗包括手术、化疗、放射治疗、生物学治疗、或其 它；10.确定或预测肿瘤亚型，包括疾病状态和侵入性。在本专利技术的一个实施方案中，提供一组在正常和卵巢癌-阳性样品中不同(ρ <0.05)的代谢物。424种代谢物满足该标准，如在表1中所示。这些代谢物在两种群体 中统计学性不同，并且因此具有潜在的诊断用途。因此，本专利技术的一个实施方案是针对该 424种代谢物、或其亚组。本专利技术的另一个实施方案针对该424种代谢物、或其亚组用于诊 断卵巢癌或发展卵巢癌的危险的应用。在本专利技术的另一个实施方案中，提供在卵巢癌_阳性和正常样品中具有统计学显 著不同的丰度或强度的多种代谢物。在所鉴定的代谢物质量中，其任意亚组可以用来区分 卵巢癌_阳性和正常状态。本专利技术提供一个实施例，其中进一步选择出一组37种代谢物质 量，并且显示出在卵巢癌和对照样品中有区别。在本专利技术的这一实施方案中，提供一组37种可以用作血清样品中存在疾病的诊 断指示剂的代谢物质量。所述37种代谢物可以包括具有下述质量(以道尔顿测量)的那些440.3532,446.3413,448. 3565,450. 3735,464. 3531,466. 3659,468. 3848,474. 3736， 478.405,484.3793,490.3678,492.3841,494.3973,502. 4055,504. 4195,510. 3943, 512. 4083, 518. 3974,520. 4131,522. 4323,530. 437,532.4507,534.3913,538.427, 540.4393,548.4442,550.4609,558. 4653,566. 4554,574. 4597,576. 4762,578. 493, 590. 4597,592. 4728,594. 4857,596. 50本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于诊断未知卵巢癌状况的测试受试者中存在或不存在卵巢癌的方法，所述方法包括下述步骤：分析来自测试受试者的血液样品，以获得关于选自表１所列的４２４种代谢物的组的分子、或具有基本上等于这些分子的质量的分子或它们的衍生物的片段的定量数据；比较在所述测试受试者中获得的关于所述分子的定量数据与从多个卵巢癌－阳性人获得的关于所述分子的定量数据或从多个卵巢癌－阴性人获得的定量数据；其中所述比较可以用来确定所述测试受试者是卵巢癌－阳性还是－阴性的可能性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖恩里奇，埃林宾厄姆，
申请(专利权)人：菲诺梅诺米发现公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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