牛尿酚治疗皮肤病的用途制造技术

本发明专利技术提供了牛尿酚治疗皮肤病的用途。植物性雌激素大豆苷元的主要代谢产物牛尿酚（７－羟基－３－（４′－羟基苯基）－色满）在体外和体内特异性结合并阻断５α－二氢睾酮（ＤＨＴ）。牛尿酚可以结合循环的游离ＤＨＴ并将其与雄激素受体隔绝，从而改变受雄激素调控的生长和生理性激素响应。这些数据提出解释牛尿酚生物学性质的一种新模型。牛尿酚特异性结合并隔绝ＤＨＴ与雄激素的能力的显著性在健康和疾病之间具有重要分支，并可提示牛尿酚在治疗和预防雄激素调节的皮肤和毛发病理学上有广泛和重要的用途。因此，牛尿酚可以特异性结合ＤＨＴ和预防ＤＨＴ在影响皮肤和毛发的生理和病理性进程中的生物学作用。

【技术实现步骤摘要】
牛尿酚治疗皮肤病的用途相关申请本专利技术是申请日为2005年2月17日的申请序列号No. 11/059,951的部分继续申 请，所述11/059，951在35U. S. C. § 119(e)下要求申请日为2004年4月28日的美国临时 专利申请序列号No. 60/521，457的申请日权益。此外，本专利技术是申请日为2005年10月20 日的申请序列号No. 10/533，045的部分继续申请，所述No. 10/533，045是申请日为2003年 10月29日的PCT序列号NO.US2003/034441的继续申请，所述US2003/034441指定了美国， 以英文公布，在35U. S. C. § 119(e)下要求申请日为2002年10月29日的美国临时系列专 利申请60/422，469的申请日权益。此外，本专利技术是申请日为2003年7月24日的申请序列 号No. 10/625,989的部分继续申请，所述No. 10/625，989在35U. S. C. § 119(e)下要求申请 日为2002年7月24日的美国临时专利申请序列号60/398，270的申请日权益和申请日为 2008年7月3日的专利申请序列号No. 12/167,813的申请日权益，No. 12/167，813是申请 日为2003年7月24日的申请序列号No. 10/625，934 (现在的美国专利7，396，855)的继续 申请，所述No. 10/625，934在美国法典35U. S. C. § 119(e)下要求申请日为2002年7月24 日的美国临时专利申请序列号No. 60/398，270的申请日权益。所有上述申请通过引用整体 并入本文。联邦资助的研究或开发本专利技术得到以下政府支持国立卫生研究所(NIH)给予的资助#NS39951，以及美 国农业部(USDA)给予的资助 #NRI 2002-00798 和 #NRI2004-01811。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
本专利技术涉及牛尿酚及其作用机理和作为治疗和预防受雄激素调节的生理性和病 理性病况的治疗性化合物的用途。近年来，植物性雌激素由于其针对年龄相关的疾病(例如心血管疾病和骨质疏 松)和激素依赖的癌症(即乳腺癌和前列腺癌)的潜在的保护作用，而受到越来越多的研 究性关注。主要有三类植物性雌激素1)异黄酮(主要来源于大豆)、2)木脂素(大量发现 于亚麻仁中)和3)香豆苯醚(coumestans)(来源于发芽的植物例如紫花苜蓿(alfalfa)。 在这三种主要类别中，由于含大豆的食品来源容易并广泛，人们对异黄酮的消费具有最大 的影响。异黄酮中，染料木素(genistain)和大豆苷元(daidzein)被认为具有最强的雌 激素作用，因此大部分的注意力都指向这些分子(Knight et al.，Obstet Gyneco, 187 897-904,(1996) ；Setchel1，KDR. Am J Clin Nutr, 129 1333S-1346S(1998) ；Kurzeret al, Annu Rev Nutr，17 :353_381 (1997))。然而，这些异黄酮分子在大豆食物中以生物活性形 式存在的水平不高，而是以前体的形式以高丰度存在。例如，染料木苷(genistin)，染料木 素的前体，是含有分子碳水化合物部分的糖苷形式。此外，还存在丙二酰糖苷和乙酰糖苷形 式。这些缀合物在胃肠(GI)道中由肠道细菌代谢，所述肠道细菌将碳水化合物部分水解， 生成生物活性的植物性雌激素，染料木素。糖苷配基大豆苷元发生的代谢步骤相同，其转化 自糖苷形式大豆苷(daidzin)。大豆苷元在“生成牛尿酚”的哺乳动物中再进一步代谢成牛尿酚，所述牛尿酚然后可以在生产牛尿酚的个体的血浆中找到。除非食用大豆，否则牛尿酚 在绝大多数健康成年人的尿中通常是不存在的。体内牛尿酚的形成完全依赖于肠道菌群， 证据是下述发现当用大豆饲养无菌以及无植物性雌激素喂养的动物时发现其并不排泄牛 尿酚，并且人类新生儿或从出生开始仅喂养大豆食物的4个月龄的婴儿的血浆和尿中也不 存在牛尿酚，原因是新生儿中还没有发展出肠道菌群。(参见Setchell et al,The Lancet, 1997 ；350 23-27)。异黄酮的酚环使得这些化合物能结合雌激素受体(ER)并模拟雌激素。虽然染料 木素和大豆苷元结合雌激素受体，但与雌二醇相比其亲和力较低，并且对ERi3的亲和力比 对ERa高。因此异黄酮(如染料木素和代谢物S-牛尿酚)在机体各处多个组织位点中起 天然的选择性雌激素受体调节物(SERMs)的作用。在一些组织中，有证据显示植物性雌激 素起雌激素激动剂的作用，而在另外的组织中，它们又显示出与他莫西芬和雷洛昔芬相当 的拮抗剂特征，其中SERM活性似乎是性激素依赖性和性别依赖性的。尽管大量科学文献关注大豆或三叶草中的天然异黄酮，但很少有关于它们的肠来 源代谢物的作用或效果的报道。牛尿酚(7-羟基-3-(4'羟基苯基)_色满)是植物性雌激 素大豆苷的主要代谢产物，大豆苷是大豆和豆制品中含量丰富的主要异黄酮之一。然而牛 尿酚并不是植物性雌激素，因为它不是植物的天然成分。它不天然存在于任何一种基于植 物的产品中。事实上，它是完全由肠细菌代谢产生的非留体异黄酮，然而只有约30-40%的 人类具有将大豆异黄酮转化成牛尿酚的必需菌群。之前牛尿酚的研究已经证实牛尿酚具有某些弱的雌激素性质，与性激素结合球蛋 白和α-胎蛋白结合，还具有抗氧化剂的活性。在食用大豆的“产生牛尿酚”的哺乳动物的 尿和血浆中，牛尿酚的S-对映体(S-牛尿酚)是唯一的牛尿酚形式，也是人类肠细菌产生 的唯一牛尿酚对映体。R-和S-对映体构象不同，相应地影响了它们的生物活性。例如，只 有牛尿酚的S-对映体以足够的亲和力结合ER亚型，从而与报道的人类正常循环牛尿酚水 平相关。前列腺的发育和成熟依赖于雄激素的作用，人类的良性前列腺增生(BPH)的形 成明确需要在衰老过程中与睾丸雄激素的联合。然而，睾酮不是负责前列腺生长的主要 雄激素。如最近的前列腺癌症的治疗所证明的，主要的前列腺雄激素是5 α - 二氢睾酮 (5 α -DHT)，所述治疗涉及用5 α -还原酶抑制剂减少5 α -DHT。虽然在人类BPH中5 α -DHT 水平没有升高，但在衰老的过程中前列腺中的5 α-DHT水平保持稳定，虽然血浆中睾酮的 浓度降低。在前列腺间质和基底细胞中睾酮被5α-还原酶转化成5α-DHT。5 α-DHT主 要负责前列腺的发育和BPH的发病。5 α -还原酶抑制剂能将前列腺体积减小20% -30%。 这种腺组织的减小是通过诱导凋亡产生的，组织学上表现为导管的萎缩。5α_还原酶有两 种同工型，1型和2型，前列腺主要表达2型同工型，肝和皮肤主要表达1型同工型。病人 已被鉴定为缺乏2型5 α -还原酶而非1型。具有2型5 α -还原酶无效突变的基因靶向敲 除小鼠显示类似于缺乏5 α -还原酶的人的表型。1型5 α -还原酶敲除雄性小鼠在生育功 能上表型正常。已报道了其他泌尿生殖组织例如附睾、睾丸、引带和海绵体组织(corporal cavernosal tissue)中5 α -还原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节雄激素作用以改善受试者至少一种皮肤或毛发病况的方法，所述方法包括施用牛尿酚，其中至少１％是Ｒ－牛尿酚，其中，所述Ｒ－牛尿酚结合游离的５α－二氢睾酮并抑制所述５α－二氢睾酮与雄激素受体的结合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃德温道格拉斯李帕特，特伦特D伦德，肯尼思大卫瑞吉纳德赛彻尔，罗伯特J翰达，
申请(专利权)人：布莱阿姆青年大学，科罗拉多州立大学研究基金会，儿童医院医药中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]