甲苯酚三聚体类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及甲苯酚三聚体类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术用从红树植物海漆根部样品中分离得到的共生真菌－扩张青霉（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ?ｅｘｐａｎｓｕｍ）０９１００６生产出结构新颖的上述类型的化合物。经实验证实，该类化合物可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯酚三聚体类化合物以及用扩张青霉菌091006 (Penicillium expansum 091006，保藏编号是CCTCC M 2010022)制备甲苯酚三聚体类化合物的方法；本 专利技术还涉及该类化合物在制备细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂中的用途。
技术介绍
关于甲苯酚三聚体类化合物的研究尚未见报道，有研究者在2007年报道了新颖 的甲苯酚二聚体，他们是从昆虫致病性真菌Cordyc印s sp. BCC 1861分到该类化合物，显 示了 良好的细胞毒禾口抗病毒活性(Rukachaisirikul, V ；Kaeobamrung, J ；Panwiriyarat, ff；Saitai, P ；Sukpondma, Y ；Phongpaichit, S ；Sakayaroj, J. New Diphenyl Ethers from the Insect Pathogenic Fungus Cordyceps sp.BCC 1861.Chem. Pharm. Bull. 2007,55(2) 304-307)。而关于甲苯酚三聚体及其生物活性未见任何报道。本专利技术人研究发现扩张青霉 菌 091006 (Penicillium expansum 091006，保藏编号是CCTCC M 2010022)的液体发酵产 物经超声破碎后的粗提物有很好的细胞周期抑制活性，遂对其活性成分进行了研究，结果 发现了 6个新的甲苯酚三聚体类化合物具有抗肿瘤活性，目前尚未见任何对这6个化合物 的化学结构及细胞增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此有关的药物。专利技术内容本专利技术旨在提供一种结构独特的具有细胞增值抑制以及直接杀伤癌细胞等抗肿 瘤活性的新化合物。本专利技术的目的还在于提供一类新化合物的制备方法及其新化合物在制备肿瘤细 胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂中的用途。本专利技术首次从发酵物中发现了结构新颖的甲苯酚三聚体类化合物，如式I、式II、 式III所示 其结构特征是式I、式II、式III化合物的基本骨架为甲苯酚三聚体，其中队为 氢、烃基、酰基，r2、R3为氢、烃基、氨基、羟基、烷氧基、酰氧基或酰氨基。优选的本专利技术化合物是所述的式I化合物1 4及式II化合物5、6的Ri、R2均为 氢，R3分别为 上述专利技术中最优选的化合物是由红树植物(海漆)共生真菌一扩张青霉 091006 (Penicillium expansum091006)的液体发酵物经硅胶柱层析，以石油醚、石油 醚-氯仿、氯仿-甲醇为溶剂进行梯度洗脱。氯仿-甲醇98 2的洗脱物，再经S印hadex LH-20(氯仿-甲醇1 1)，再经制备HPLC，以甲醇-水85 15洗脱分别得到化合物1 6。本专利技术采用MTT法测试了式I、式II化合物对HL-60、和A549细胞株的抗肿瘤活 性。实验证实，式I、式II化合物对HL-60肿瘤细胞有较好的增殖抑制作用，对A549也有一 定增殖抑制作用。因此本专利技术的式I、式II、式III化合物可用作细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤 剂。式I、式II、式III化合物与各种药物可接受的载体、赋形剂或辅料配伍，可制成抗 肿瘤药物，用于肿瘤的治疗。式I、式II、式III化合物还可作为抑制细胞增殖的低分子生物探针用于生命科学 研究，作为探针应用时，式I、式II、式III化合物可溶于甲醇、水或含水甲醇中，也可溶于二 甲基亚砜的含水溶液中加以应用。本专利技术的式I、式II、式III化合物可通过微生物发酵培养，然后从发酵物中分离 纯化而得到；也可由上述优选化合物经本领域技术人员熟知的化学修饰方法合成获得。需要特别说明的是，经发酵微生物制取本专利技术式I、式II、式III化合物的方法 可采用其它任何能生产该类化合物的微生物，只要能生产该类化合物的微生物均可作为 生产菌用于制备式I、式II、式III化合物。本专利技术的实施例中列举了利用扩张青霉菌 (Penicillium expansum)091006制备本专利技术式I、式II、式III的优选化合物的实例，但本 专利技术制备的新化合物不只局限于本实施例中该化合物的制备方法和应用实例。该扩张青霉菌(Penicillium expansum)091006系从海南文昌头苑红树植物海漆 的根部分离得到的一株共生真菌，并经分类学研究鉴定为扩张青霉菌091006 (Penicillium expansum 091006)。该菌株已于2010年01月21日保藏在中国典型培养物保藏中心(保 藏编号:CCTCC M 2010022)。该扩张青霉(Penicillium expansum)菌株091006具有如下形态学特征菌落 平坦铺展，粉状，略显絮状，有时集成壳状，中间稍突起，12-14天直径3-4厘米，暗粉色， 渐转为暗黄绿色，反面淡黄色转为深褐色；分生孢子梗100-120X500-750微米，壁光滑， 单生，间或有成束的；扫状枝长而排列不松散，一般在下部分枝1-2次；间枝3-6个，一般 10-15 X 2-3为微米，梗基3-5微米，小梗5-7，3-6微米，一般不做披针形；分生孢子椭圆形， 3-5微米，孢子结成链珠状，长而纠结。该扩张青霉(Penicillium expansum)菌株091006具有如下生理生化特征菌株 可以同化葡(萄)糖胺、D-树胶醛醣、树胶醛醣、杨梅苷、赤藻糖醇、葡(萄)糖酸、葡萄糖 磷酸盐、葡(萄)糖醛酸、丙三醇、葡(萄)糖酸、L-鼠李糖、核糖、柳醇、D-戊醛糖、氨基-丁酸、羟基丁酸、羟基丁酸、对羟苯基乙酸、金鸡纳酸、琥珀酸、琥珀酸甲基酯、 L-丙氨酸、L-丙氨酰甘氨酸、L-天冬酰胺酸、L-天(门)冬氨酸、L-谷氨酸、L-鸟氨酸、 L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、2-氨基乙醇。该扩张青霉(Penicillium expansum)菌株091006具有如下分子生物学特征其 18S rRNA基因序列信息为(基因的GenBank号为DQ401105)CTGATGACTCGTGCCTACTAGGCATTCCTCGTTGAAGAGCAATAATTGCAATGCTCTATCCCCAGCACGACAGGGTTTAACAAGATTACCCAGACCTCTCGGCCAAGGTGATGTACTCGCTGGCCCTGTCAGTGTAGCGCGCGTGCGGCCCAGAACATCTAAGGGCATCACAGACCTGTTATTGCCGCGCACTTCCATCGGCTTGAGCCGATAGTCCCCCTAAGAAGCCAGCGGCCCGCAAATGCGGACCGGGCTATTTAAGGGCCGAGGTCTCGTTCGTTATCGCAATTAAGCAGACAAATCACTCCACCAACTAAGAACGGCCATGCACCACCATCCAAAAGATCAAGAAAGAGCTCTCAATCTGTCAATCCTTATTTTGTCTGGACCTGGTGAGTTTCCCCGTGTTGAGTCAAATTAAGCCGCAGGCTCCACGCCTTGTGGTGCCCTTCCGTCAATTTCTTTAAGTTTCAGCCTTGCGACCATACTCCCCCCAGAACCCAAAAACTTTGATTTCTCGTAAGGTGCCGAACG本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ化合物　　＊＊＊　　其中Ｒ↓［１］为氢、烃基、酰基，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］为氢、烃基、氨基、羟基、烷氧基、酰氧基或酰氨基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱伟明，庄以彬，洪葵，卢圳域，张志华，林海鹏，王乂，刘培培，付鹏，
申请(专利权)人：中国海洋大学，中国热带农业科学院热带生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]