缓释药剂的制备方法技术

一种用于缓释药剂的聚合物，该聚合物包括：（Ａ）一种聚乳酸，（Ｂ）乙醇酸同分子式为ＨＯＣＨＯＯＨ的羟基羧酸的一种共聚物，式中Ｒ代表有２－８个碳原子的烷基，（Ａ）与（Ｂ）的重比为１０／９０－９０／１０，药物在整个释放时期以恒定速度从药剂中释放出来，在初始阶段没有大量的溢出。另外，药剂的药物释放时期能够借助改变（Ａ）和（Ｂ）的混合比率而随意地调节。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种缓释制剂及用于该制剂的聚合物。生物降解聚合物可用作药物制剂的基础材料，诸如微胶囊等。这种生物降解聚合物在日本公开特许61-28521(相同专利为US467719和4683288)中有公开报导。该特许谈到乳酸和/或乙醇酸，在有或没有催化剂的情况下发生缩聚反应，得到这种聚合物或共聚物。日本特许1-57087(相同专利为US4，652，441，4，711，782和4，917，893)中公开报导一种使用这种生物降解聚合物制造持续释放的微胶囊的方法。日本公开特许62-54760(相同专利为US4，728，721和4，849，228)提及，微胶囊里初始的药物释放方式的改进方法是，用水洗涤生物降解聚合物溶液来除去水溶性低分子部分。日本公开特许2-212436描述一种使乳酸和/或乙醇酸与羟基羧酸直接脱水缩聚制得的缓释药物制剂用的聚合物。在一种生物降解高分子化合物中分散着药物的缓释制剂中，最好药物释放速度能够随意调节。一般这种缓释制剂的释放时期是借助调节用于制剂的生物降解聚合物的单体成分和分子量来加以控制的。在整个的释放期间释放速度最好保持恒定。如上所述，为改进此型制剂里药物初始的释放方式已提出过许多建议。但当设计的释放时期较短时，时常遇到的问题是药物在释放时期的后半期全部释放。另外，生物降解聚合物的成分和分子量必须针对每种被采用的药物和每个设计的释放时期加以优化，而这种优化工作需要许多时间和力量。另外，采用靠混合两种具有不同释放时期的微胶囊调制的制剂是难以获得恒定的药物释放方式的，因为混合制剂的药物释放方式的变化在药物释放过程中往往是不连续的。本专利技术的专利技术人探索这一克服上述缺点的
并发现当采用降解速度较低和较高的两种不同生物降解聚合物的简单混和来调节药物释放时期时，体系在释放期的后半期的释放特性有明显的改进，超过使用同样单体成分的共聚物的释放特性。本专利技术是以上述发现为基础的。因此本专利技术涉及(1)一种用于缓释制剂的聚合物，该聚合物包括一种聚乳酸(A)和一种由乙醇酸和式Ⅰ的羟基羧酸生成的共聚物(B) 式中R指含2-8个碳原子的烷基，(A)同(B)按重量比10/90-90/10混和，还涉及(2)在上述聚合物(1)中含有效量水溶性药物的缓释制剂。在本专利说明书中的分子量是指，由凝胶渗透色谱(GPC)法，用聚苯乙烯作标样测得的聚苯乙烯等值分子量。在分子量测定中，采用GPC柱KF804L×2(昭和电工)和氯仿作流动相。在本专利技术中使用的聚乳酸，L-，D-和D，L-聚乳酸均可，但当在配方中使用溶剂时，D，L-聚乳酸中的D-，和L-乳酸的摩尔比，从溶解度观点着想通常为75/25-25/75，较好为48/52-25/75，最好是45/55-25/75。还最好采用分子量峰值为5，000-30，000的聚乳酸，并表明当单独使用这种聚乳酸时，释放期为约2-4个月。合成该聚乳酸的方法已知有两种。即丙交酯这种乳酸二聚物的开环聚合反应和乳酸的脱水缩聚反应。为制备本专利技术用的较低分子量聚合物，乳酸的直接脱水缩聚法(参见日本公开特许61-28521)比较易于实现。涉及共聚物(B)，通式(Ⅰ)的组分羟基羧酸其中包括2-羟基丁酸，2-羟基戊酸，2-羟基-3-甲基丁酸，2-羟基己酸，2-羟基异己酸，2-羟基辛酸等。特别优选的是2-羟基丁酸。这些2-羟基羧酸各个可以是D-，L-或D，L-构型的，但最好是采用D，L-化合物。共聚物(B)的共聚反应形式可以是无规的、嵌段的或接枝的。在这些乙醇酸共聚物中，优选的是那些在体内较快降解，且当制剂仅单由一种聚合物构成时水溶性药物不超过一个月释放的共聚物。共聚物(B)中优选的乙醇酸(Ⅰ)和羟基羧酸的含量分别是40-70摩尔%和60-30摩尔%，药物释放的方式可能不是线性的，尽管使用大于70摩尔%的乙醇酸使共聚物难溶于溶剂，从而难于制造这一制剂。此外，乙醇酸共聚物的分子量峰值，由GPC测定，最好为5，000-20，000。日本公开特许2-212436中描述了一种该乙醇酸共聚物(B)-乙醇酸-L-亮氨酸共聚物的合成方法。然而共聚物(B)能够用通用的合成方法不费力地合成(例如日本公开特许61-28521)。在按照本专利技术的药物担体中聚乳酸(A)和乙醇酸共聚物(B)的共混比例可以是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)，如果两者中的任何一个过量，则所得的治疗体系与只由一种组分组成的体系的释放方式没有很多差别，没能表现想望的线性后半期释放特性。共混的方法是任意的。这样制得的生物降解聚合制品可用作缓释制剂的药物担体，诸如微胶囊等。可添加到上述制剂中的水溶性药物包括那些高度亲水的和低油-水分配系数的物质。所谓低油-水分配系数是在辛醇和水间的分配系数，例如，不大于约0.1。虽然这种水溶性药物的种类实际上是没有限制的，可以使用各种生理活性多肽，抗菌素，抗癌剂，退热剂，止痛剂，抗炎剂，镇咳- 痰剂，镇静剂，肌肉弛缓药，镇痫剂，抗溃疡剂，抗抑郁药，抗过敏剂，强心药，抗心律失常药，血管扩张剂，降血压利尿剂，抗糖尿剂，抗凝剂，止血剂，抗结核剂，激素，麻醉拮抗药，骨吸收抑制剂，血管生成抑制物质等。用于本专利技术的生理活性肽是一种由两个或多个氨基酸残基组成的肽，最好分子量为约200-80，000。值得提出的这种肽的实例是促黄体生长激素释放激素(LH-RH)及其机能类似物诸如下式的多肽或其盐类，式中R1指His，Tyr，Trp或p-NH2Phe;R2指Tyr或Phe;R3指Gly或D-氨基酸残基;R4指Leu，Ile或Nle;R5指Gly-NH-R6(R6为H或低级烷基(可任意有羟基)或NH-R6(R6定义如上)。关于上式(Ⅱ)，D-氨基酸残基R3其中包括，含最多达9个碳原子的α-D-氨基酸残基(例如D-Leu，Ile，Nle，Val，Nal，Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，Met，Ala，Trp，α-Aibu，等)，残基可任意带有合适的取代基(例如叔丁基，叔丁氧基，叔丁酯基等)。当然，同样也可以使用肽(Ⅱ)的酸盐和金属配位化合物。在本专利说明书中各处凡是与式(Ⅱ)的肽有关的氨基酸，肽，保护基等都用缩写表示，它们根据IUPAC-IUB委员会的生物命名法或者根据本行业常用的那些方法命名。另外，在任何氨基酸能以旋光异构体存在之处，除非另外特别指出，都是指L-异构体。代表性的品种是式(Ⅱ)的多肽，式中R1＝His，R2＝Tyr，R3＝D-Leu，R＝Leu，R4＝NHCH2-CH3。多肽也可是任一种LH-RH拮抗化合物(参看美国专利US4，086，219，4，124，577，4，253，997，4，317，815，329，526和368，702)。该肽的另外实例是胰岛素，生长激素释放抑制因子，生长激素释放抑制因子衍生物(美国专利4，087，390，4，093，574，4，100，117，4，253，998)，生长激素，催乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促黑素细胞激素(MSH)，促甲状腺激素释放激素(TRH)及其盐和衍生物(日本公开特许申请50-121273和52-116465)，促甲状腺激素(TSH)，黄体化激素(LH)，促卵泡成熟激素(FSH)，后叶加压素，后叶加压素衍生物，，催产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于缓释制剂的聚合物，该聚合物包括：（Ａ）一种聚乳酸（Ｂ）乙醇酸同分子式为ＨＯ－＊＊＊的羟基羧酸的一种共聚物式中Ｒ代表有２－８个碳原子的烷基，且其中（Ａ）与（Ｂ）的重量比为１０／９０－９０／１０。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田稔，石黑圣子，小川泰亮，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]