制备杂环酰胺衍生物新物理形态的方法技术

一种基本不含其它物理形态的Ｎ－［４－［５－（环戊氧羰基）氨基－１－甲基吲哚－３－基甲基］－３－甲氧基苯甲酰基］－２－甲基苯磺酰胺的物理形态，该形态为晶状，Ｘ－射线粉琳衍射图的特征峰出现在２θ＝８．１，１３．７，１６．４，２０．５和２３．７°，以及药外光谱（０．５％于ＫＢｒ中）的尖峰在３３７０，１６７０，１５２５，１４９０，１２８０，８９０，８７０和５５０ｃｍ＋［－１］，其制备方法和含有它的药物组合物，同时公开的还有其物理形态为松软小球形式的可流动制剂，以及获得此制剂的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于杂环化合物，更具体地说，是关于杂环酰胺衍生物新的物理形态，制备该物理形态的方法，以及含有它们的药物组合物。在固态化合物可用于配制药物组合物之前，需要获得该化合物的一种物理形态，该形态是物理稳定的，并能制成基本不含其它物理形态的形式。后一要求是重要的，因为不同的物理形态具有显著不同的生物效力。欧洲专利申请公开号EP-A2-0199543公开了某些杂环酰胺衍生物，它们对一种或多种已知是白 三烯的花生四烯酸代谢物的药理作用有拮抗作用。这些杂环酰胺衍生物之一是N--3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺，下文称为化合物1。EP-A2-0199543中的实施例105公开了化合物1的制备及其固态的分离，所得物质熔点为138-140℃。已经发现化合物1可以固体状态材料分离，根据所用分离方法不同，这些材料具有一系列不同的物理性质。这一能力归结于化合物1可以一种以上的物理形态存在，而且这些形态的混合物可被分离。现已找到制备基本不含其它物理形态的化合物1的一种物理形态的方法，本专利技术即提供此基本不含其它物理形态的形态。相应地，本专利技术提供一种基本不含其它物理形态的N--3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的新物理形态，此形态为结晶体，其X-射线粉末衍射图特征峰出现在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，而红外光谱(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。化合物1的新物理形态，下文中称作X型，是物理稳定的，并可制成基本不含其它物理形态的形式。在本说明书中确定了基本不含其它物理形态的X型的标准，它最好是表示在该物理形态中至少有90%重量的化合物1。X型的优越性能可通过与化合物1的其它物理形态比较其性质而得到证明。化合物1的一种其它物理形态是化合物1的一水合物，它是晶体，红外光谱(0.5%于KBr中)的尖峰在3560，1690，1660，1540，1440，1165，880和858cm-1，而X-射线粉末衍射图的峰在2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°，它在下文称为B型。B型可通过从热的含水丙酮中结晶而制成基本不含其它物理形态的形式。具体的是，可在升温时将化合物1原料溶于含水丙酮，加入更多水，并使产生的混合物冷却而制得。晶形产品在升高的温度，如在约60℃或低于60℃时干燥。如果需要从不纯的化合物1原料开始，已经发现在结晶之前将此不纯的原料与热的甲苯/乙酸乙酯研制是有利的。已经发现B型要制成基本不含其它物理形态的形式比X型更困难。尤其是已经发现在B型已结晶并过滤后，要不失去一些结晶水而除去残留的有机溶剂是困难的。化合物1的另一物理形态是无定形的，红外光谱(0.5%于KBr中)的尖峰在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862，和550cm-1。化合物1的这种无定形的形式在下文中称作A型。因为A型是无定形的，所以它也可用X-射线粉末衍射图没有可识别的峰作为特征。A型可通过将如上述制备的B型在真空下约120℃脱水而制成基本不含其它物理形态的形式。已经发现A型在含氯氟烃气雾推进剂存在下是物理不稳定的，因而不适于用作气雾制剂。特别是当其悬浮于含氯氟烃气雾推进剂时，发现其变成一种新的晶状形式，已发现该晶体的生长使其超出了适用于计量剂量吸入的大小范围。已发现X型在含氯氟烃气雾推进剂的存在下是稳定的。X型，A型和B型各自可以方便地使用例如只用它们的X-射线粉末衍射图，或只用它们的红外光谱图来表征。在本说明书中，红外光谱用0.5%分散于溴化钾片中的样品物质，在波数范围4000至400cm-1测定。X型，A和B型各自的红外光谱的例子在后面的附附图说明图1，2和3中给出。X-射线粉末衍射图用2g样品物质安放于-philips标准深度填充架上，扫描范围4-40°2θ，以0.02°的间隔每点计数4秒，产生对应于此范围内强度对间隔的图形。X型，A和B型各自的X-射线粉末衍射图的例子在后面的附图4，5和6中给出。X型，A和B型各自的熔点一般依赖于其纯度。典型地是已发现X型具有高于190℃的熔点，例如约200℃;A型在115℃至140℃之间，例如约124至132℃;而B型约140至160℃，例如145至155℃，已观察到B型从约60℃的温度开始失水，并且不能显示敏锐的熔点。另一方面，本专利技术提供一种基本不含其它物理形态的X型的制备方法，该方法包括将化合物1的原料溶于热的含水丙酮，蒸发缩小所产生溶液的体积，加入甲苯并进一步蒸发缩小体积。如果需要用相当不纯的化合物1的原料，则此原料最好在结晶步骤之前用热的甲苯/乙酸乙酯研制。如前所述，化合物1显示了白三烯拮抗性能，即它拮抗一种或多种已知是白三烯的花生四烯酸代谢物，例如C4、D4和/或E4的作用，已知它们是强的致痉物(特别是在肺部)，增加血管渗透性，并且与哮喘和发炎(见J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383)及内毒性休克(见J.A.Cook等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，235，470)和创伤性休克(见C.Den-zlinger等人，Science，1985，230，330)的发病机理有关。因此，化合物1对于治疗与白三烯有关的疾病，以及在需要拮抗它们的作用时是有用的。这些疾病包括，例如变应性肺部失调如哮喘、枯草热和变应性鼻炎及某些炎症如支气管炎、异位性和特异性皮炎、牛皮癣、血管痉挛性心血管疾病，和内毒性及创伤性休克症。X型可单独给药，如以微粉化粉末吸入，或以药物组合物给药。另一方面，本专利技术提供一类药物组合物，它包含基本不含其它物理形态的X型和药学上可接受的载体。药物组合物可用普通方法配制，典型地有用于口服给药的片剂，胶囊剂或悬浮剂形式;用于直肠给药的栓剂形式;用于非肠道给药的悬浮剂形式;通过计量剂量吸入器或喷雾器用于吸入给药的悬浮剂;以及与药学上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起通过吸入给药的粉剂形式。如前所述，X型特别适合用于计量剂量的吸入剂。因此，优选的方面是，本专利技术提供一类适于通过计量剂量吸入器给药的药物组合物，它包含基本不含其它物理形态的X型和药学上可接受的推进剂。无毒的药学上可接受的推进剂可以是任何在计量剂量吸入器中常规使用的那些。推进剂的例子包括含氯氟烃，例如三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷;以及1，1，1，2-四氟乙烷。适于通过计量剂量吸入器给药的药用组合物可进一步包含一种或多种其它常用于计量剂量吸入器的成份，例如油酸、脱水山梨醇三油酸酯或卵磷酯。用于气雾剂组合物中的X型的平均质量空气动力学直径适于小于50微米，优选地在1至50微米的范围内，更优选地为1至10微米，特别是1至5微米。存在于气雾剂组合物中的X型的量合适地为0.01至10%重量，优选地为0.03至2%，更优选地为0.05至1%。X型对于患者的给药量依赖于患者的体重和被治疗的失调的严重程度，及给药的途径。适合的是，一单位的气雾剂剂量包含0.01至2.0mg的X型，优选地为0.02至1.0mg，更优选地为0.05至0.6mg。可以每天给药1至8次，优选地为每天1至4次。对于70kg的患者，典型的日剂量为0.01至1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基本不含其它物理形态的Ｎ－［４－［５－（环戊氧羰基）氨基－１－甲基吲哚－３－基甲基］－３－甲氧基苯甲酰基］－２－甲基苯磺酰胺的物理形态，该形态为晶状，Ｘ－射线粉末衍射图的特征峰出现在２θ＝８．１，１３．７，１６．４，２０．５和２３．７°，以及红外光谱（０．５％在ＫＢｒ中）的尖峰在３３７０，１６７０，１５２５，１４９０，１２８０，８９０，８７０和５５０ｃｍ↑［－１］。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MP爱德华斯，JD舍伍德，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]