制备协同组合物及协同药物制剂的方法技术

组合物包括结构（Ⅰ）化合物或其药物制剂上可接受的衍生物和一种ＨＴＶ复制抑制剂，药物组合物及其用于治疗ＨＴＶ感染的方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗病毒剂的组合物，更具体地讲它是关于1，3-氧硫环戊烷(1，3-Oxanthiolane)核苷类似物与其它抗病毒剂，尤其抗HIV病毒有效的抗病毒剂的组合物。人体免疫缺陷病毒(HIV)引起各种临床症状包括获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)和慢性神经病学上的紊乱。核苷如AZT、ddc和ddI在体外抑制HIV的复制，并通过细胞对它们的5′三磷酸衍生物代谢作用使该病毒编码逆转录酶而显示出它们的抗病毒活性。AZT减轻患有艾滋病病人的发病率和致命性，然而，细胞感染HIV导致病毒基因组整合到宿主染色体中，因此需长期连续使用AZT进行治疗，AZT长期治疗的结果会引起骨髓毒性和HIV-1的抗AZT变异体出现。类似地，一些用ddc治疗的艾滋病病人出现外周神经疾病和使用ddI可以诱导胰腺炎和外周神经疾病。化合物组合物的使用可产生相同的抗病毒效果且减小毒性，或者化合物间产生协同作用而提高药效。全病程较低的药物用量也可能减小抗药HIV变种产生的机率。许多不同的方法已用于检验在不同分析体系共同起作用的化合物组合物的效果。所有的这些方法均有其局限性，而且如一些方法被应用的体系已不是那些为该方法所设计的体系。AZT表明与作用于HIV-1复制阶段而并非逆转录阶段的药物在体外产生协同抗病毒作用。这些药物包括重组体可溶性CD4澳洲粟精胺(Castanospermine)和重组α-干扰素。然而，必须指出的是化合物的组合物可以增加细胞毒性，AZT与重组α-干扰素组合物就可增加对正常人体骨髓原细胞的细胞毒性。AZT与其它核苷的组合物也已被研究，ddc可消除高剂量AZT引起的骨髓细胞毒性而并未影响其抗病毒的活性，ddI和AZT在组合物中表现出某些选择性的加强作用，通过协同的抗病毒作用而克服对正常人体骨髓原细胞叠加的毒性。结构式(Ⅰ)的化合物，也被称作BCH-189或NGPB-21已被描述具有抗病毒作用，尤其是具有抗作为艾滋病病原体的人体免疫缺陷病毒(HIV′S)的作用。(5th Anti-Aids Conference，montreal，Canada 5th-9th June 1989Abstracts T.C.O.1 and M.C.P.63，欧洲专利申请公开号EP-0382562)。 结构式(Ⅰ)化合物是一种结构式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)两个对映体的外消旋混合物 尽管结构式(Ⅰ)化合物的对映体具有同等的抗HIV作用，而对映体之一(左旋对映体)比右旋对映体有相当低的细胞毒性。左旋对映体的化学名称为(-)顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷基-5基)-(1H)-嘧啶-2-酮。它具有结构式(Ⅰ-1)化合物绝对的立体化学，结构式(Ⅰ-1)化合物的名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷基-5基)-(1H)-嘧啶-2-酮，该化合物现称为3TC。我们现已发现，结构式(Ⅰ)化合物，尤其是它的左旋对映体当与已知的HIV复制抑制剂共用时显示出意想不到的优点，特别是当它与已知的HIV复制抑制剂共用时表现出协同的抗病毒效果和/或消除细胞毒性。因此，该专利技术的首要目的是提供一种组合物，包括结构式(Ⅰ)的化合物或一种其药物制剂上可接受的衍生物和一种HIV复制抑制剂。抑制剂可包括任何HIV复制抑制剂而不管其抑制HIV复制的方式如何，抑制剂包括那些如抑制HIV逆转酶、HIV蛋白酶、TAT及类似的抑制剂。抑制剂包括的例子有3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷(AZT，Zidovudine)，2′，3′-二脱氧胞苷(ddc)，2′，3′-二脱氧次黄苷(ddI)，N′--2(R)-羟丙基]-N″-(喹啉基-2-羰基)-L-天门冬酰胺(罗马尼亚专利RO31-8959)和(+)-S-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并(4，5，1-jk)(1，4)-苯并二氮杂 -2(1H)硫酮(R-82150;TIBO)或其药物制剂上可接受的衍生物。优选的结构式(Ⅰ)化合物是它的左旋对映体的形式(3TC)。优选的HIV复制抑制剂是选自AZT、ddI、RO31-8959或R-82150(TIBO)。特别优选的HIV复制抑制剂是ddI或尤其是AZT。当结构式(Ⅰ)的化合物是左旋对映体的形式时，它基本上不含有相应的右旋对映体，也就是说右旋对映体含量不超过约5%(W/W)，优选的不超过约2%(W/W)，尤其是低于约1%(W/W)。关于“药物制剂上可接受的衍生物”的意思是指任何药物制剂上可接受的盐、酯、或其酯的盐、母核化合物或任何当用于受体时能够(直接或间接地)提供母核化合物或其有抗病毒活性的代谢产物或残基的其它化合物。对于本专业技术人员来说可以想到结构式(Ⅰ)化合物可通过修饰碱基部分和氧硫环戊烷上羟甲基的功能基来提供其药物制剂上可接受的衍生物，所有这种功能基的修饰均包括在本专利技术的范围内，然而特别感兴趣的是通过氧硫环戊烷上的2-羟甲基的修饰来获得药物制剂上可接受的衍生物。结构式(Ⅰ)化合物优选的酯包括化合物中2-羟甲基上的氢被酰基 取代生成的酯，其中酯的非羰基部分R选自氢、直链或支链烷基(如甲基、乙基、正-丙基、叔-丁基、正-丁基)、烷氧基烷基(如，甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苄氧基甲基)、芳香基(如由卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基随意取代的苯基);磺酸酯(sulphonate esters)如烷基或芳烷基硫代酰基(如甲烷硫代酰基);氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)和单、双或三磷酸酯。关于上面所描述的酯，如果没有特殊说明，其中的烷基部分优选包含1-16个碳原子，特别是1-4个碳原子，该酯中好的芳基部分优选包含一个苯基。尤其是，该酯可以是C1-16烷基酯、未取代的苄基酯或由至少一个卤素(溴、氯、氟、碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。结构式(Ⅰ)化合物的药物制剂上可接受的盐包括那些制剂上可接受的无机和有机的酸、碱的衍生物。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、枸椽酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它本身不属于药物制剂上可接受的酸如草酸也可用作获得本专利技术化合物和其制剂上可接受的酸加成的盐的中间体。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、NH+4和NR+4(其中R为C1-4烷基)的盐。结构式(Ⅰ)化合物可与组合物中的第二组分产生协同作用和/或消除第二组分的细胞毒性。结构式(Ⅰ)化合物与另一种抗病毒剂的优良效果可在宽的比例范围内被实现，如从1∶250到250∶1，合适的范围是1∶50到50∶1，特别是从1∶10到10∶1。方便的是在组合物中，每种化合物的用量就是它们单独使用时能表现出抗病毒活性的量。预计本组合物将普遍地用于人体的抵抗病毒感染或抵抗由病毒引起的肿瘤，而且在体外或体内用它们抑制病毒感染或肿瘤生长的方法也属于本专利技术的范围。另一方面，提供一种治疗哺乳动物(包括人)的病毒感染的方法，包括联合使用结构式(Ⅰ)的一种抗病毒化合物和HIV复制抑制剂，治疗方法包括使用结构式(Ⅰ)化合物和一种以上其它抗病毒剂的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包含一个结构式（Ｉ）的化合物＊＊＊（Ｉ）或其药物制剂上可接受的衍生物和一个ＨＩＶ复制抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM卡梅伦，N坎马克，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]